Güneş kremlerinin UV filtresi olarak kullanılan kozmetik bir bileşen olan çinko oksidin risk değerlendirmesi

Kyu-Bong Kim, Young Woo Kim, Seong Kwang Lim, Tae Hyun Roh, Du Yeon Bang, Seul Min Choi, Duck Soo Lim, Yeon Joo Kim, Seol-Hwa Baek, Min-Kook Kim, Hyo-Seon Seo, Min- Hwa Kim, Hyung Sik Kim, Joo Young Lee, Sam Kacew ve Byung-Mu Lee

Bu makaleden alıntı yapmak için: Kyu-Bong Kim, Young Woo Kim, Seong Kwang Lim, Tae Hyun Roh, Du Yeon Bang, Seul Min Choi, Duck Soo Lim, Yeon Joo Kim, Seol-Hwa Baek, Min-Kook Kim, Hyo- Seon Seo, Min-Hwa Kim, Hyung Sik Kim, Joo Young Lee, Sam Kacew & Byung- Mu Lee (2017) Güneş kremlerinin UV filtresi olarak kullanılan kozmetik bir bileşen olan çinko oksitin risk değerlendirmesi, Toksikoloji ve Çevre Sağlığı Dergisi, Bölüm B, 20:3, 155-182, DOI: 10.1080/10937404.2017.1290516
TOKSİKOLOJİ VE ÇEVRE SAĞLIĞI DERGİSİ, BÖLÜM B 2017, CİLT. 20, HAYIR. 3, 155-182
Güneş kremlerinin UV filtresi olarak kullanılan kozmetik bir bileşen olan çinko oksidin risk değerlendirmesi
Kyu-Bong Kim a , Young Woo Kim b , Seong Kwang Lim b , Tae Hyun Roh b , Du Yeon Bang b , Seul Min Choi b ,
Ördek Soo Limb b , Yeon Joo Kim b , Seol-Hwa Baek b , Min-Kook Kim b , Hyo-Seon Seo b , Min-Hwa Kim b , Hyung Sik Kim b ,
Joo Young Lee c , Sam Kacew d ve Byung-Mu Lee b
aEczacılık Fakültesi, Dankook Üniversitesi, Dandae-ro, Cheonan, Chungnam, Güney Kore; b Eczacılık Fakültesi Toksikoloji Anabilim Dalı,Sungkyunkwan Üniversitesi, Gyeonggi-Do, Suwon, Güney Kore; c Eczacılık Fakültesi, Kore Katolik Üniversitesi, Bucheon, Güney Kore; dMcLaughlin Nüfus Sağlığı Risk Değerlendirme Merkezi, Ottawa Üniversitesi, Ottawa, ON, Kanada

2011). İnce nanopartiküller (NP) dahil olmak üzere ZnO tozu, genellikle plastik, cam, seramik, çimento, kauçuk, yağlayıcılar, boyalar, yapıştırıcılar, merhemler, dolgu macunları, pigmentler gibi ürünlerde katkı maddesi olarak çeşitli uygulamalarda kullanılır. gıdalar, piller, yangın geciktiriciler, ferritler, ilaçlar ve kozmetikler (Demir, Creus ve Marcos 2014 ; Djurisic ve Leung 2006 ; Fan ve Lu 2005 ). Yerkabuğu, ZnO’nun bir mineral formu olan zinkitin başlıca kaynağıdır; bununla birlikte, ticari olarak temin edilebilen ZnO’nun çoğunluğu sentetik olarak üretilir (WHO 2001). ZnO, titanyuma benzer güvenilir fonksiyonel özellikler sergiler.

aktif bir güneş koruyucu bileşen olarak dioksit (TiO 2 ) (Nohynek ve Dufour 2012 ). ZnO’nun biyolojik ve fiziksel etkileri partikül boyutu, şekli, retansiyonu, konjugasyonu ve dozu ile ilişkilidir (Silva ve ark. 2013 ; Singh ve ark. 2014 ). Buna göre çoğu güneş kremi , cildi UV hasarından koruyan ZnO ve TiO 2 gibi iyi bilinen ultraviyole (UV) filtreleri içerir (Leiter ve Garbe 2008 ). ZnO, öncelikle UVA [UVA1 (340 ~ 400 nm) + UVA2 (320 ~ 340 nm)] ve UVB’deki UV ışınlarını etkili bir şekilde emer.

(290 ~ 320 nm) bölgeler, partikül boyutuna bağlı olarak (Mitchnick, Fairhurst ve Pinnell 1999 ; Pinnell ve diğerleri 2000 ; Popov ve diğerleri 2005a ). Bu nedenle, bu bileşik, geniş spektrumlu güneş kremlerinde aktif bir bileşen olarak kullanılmıştır. inorganik olarak
İLETİŞİM Prof. Byung-Mu Lee bmlee@skku.edu Toksikoloji Bölümü, Eczacılık Fakültesi, Sungkyunkwan Üniversitesi, Seobu-ro 2066, Gyeonggi- Do, Suwon 440-746, Güney Kore.
Makaledeki bir veya daha fazla figürün renkli versiyonları www.tandfonline.com/uteb adresinde çevrimiçi olarak bulunabilir .

© 2017 Taylor & Francis
fiziksel UV emici, ZnO, UV ışınlarının yüksek sıcaklığı gibi koşullar altında kimyasal olarak kararlıdır (Becheri et al. 2008 ). NP’nin geniş yüzey alanı-hacim oranları, kütle boyutlu bileşiklere kıyasla UV ışınlarını bloke etme etkinliğini artırır (Yadav ve diğerleri 2006 ).

Çinko oksit NP, partikül boyutu azaldıkça gümüş veya diğer NP türlerine benzer bir antibakteriyel aktivite sergiler (Blum ve diğerleri 2015 ; Carneiro ve Barbosa 2016 ; Nair ve diğerleri. 2009 ; Roberts ve diğerleri. 2013 ; Shi ve diğerleri. 2014 ). ZnO’nun yaygın kullanımına rağmen, insanlarda güvenliği belirsizdir. Birkaç araştırmacı, ZnO nanomateryallerinin güvenliğini gözden geçirdi (Annangi ve diğerleri 2016 ; Kermanizadeh ve diğerleri. 2016 ; Kwon, Koedrith ve Seo 2014 ; Liu ve diğerleri. 2016 ; Newman, Stotland ve Ellis 2009 ; Osmond ve McCall 2010 ; Saptarshi, Duschl ve Lopata 2015; Singh ve Nalwa 2007 ; Smijs ve Pavel 2011 ; Stern ve McNeil 2008 ) ve dermal (Hackenberg ve Kleinsasser 2012 ) ve memeli toksisitesi (Sruthi ve Mohanan 2016 ; Vandebriel ve De Jong 2012 ). Bununla birlikte, kozmetik bir bileşen olarak ZnO’nun risk değerlendirmesine ilişkin belirgin bir rapor bulunmamaktadır.

Birkaç in vitro veya in vivo cilt penetrasyon çalışması, güneş kremlerindeki ZnO NP’nin organizmaya nüfuz etmediğini kaydetti (Cross ve ark. 2007 ; Dussert, Gooris ve Hemmerle 1997 ; Gamer, Leibold ve Van Ravenzwaay 2006 ; Lin ve ark. 2011; Zvyagin et al. 2008 ). Buna karşılık, Kuo ve ark. ( 2009 ), kimyasal güçlendiricilerin, ZnO NP’nin deriye nüfuz etme kabiliyetini, olumsuz sonuçlar olmaksızın farelerde arttırdığını gösterdi. Son zamanlarda, ZnO NP’nin ayrıntılı toksisite bilgileri, iyon atma özelliklerine dayalı olarak gözden geçirilmiştir (Liu ve diğerleri, 2016 ). Birkaç araştırmacı, ZnO NP’nin kanser hücrelerine karşı normal hücrelere göre daha sitotoksik olduğunu belirtmiş, bu da nanotıpta kanser tedavisi olarak kullanım için ZnO NP’nin potansiyel penetrasyonuna işaret etmiştir (Hanley ve ark. 2008 ; Nair ve ark. 2009 ). Bu nedenle, kozmetiklerde NP içeren ZnO’nun güvenliğinin, bu kozmetikleri kullanan tüketicilere yönelik potansiyel riskleri netleştirmek için belirlenmesi gerekir.

Bu çalışmada, maruziyet yolları (cilt, oral ve inhalasyon) ve çeşitli ürün türleri (krem, losyon, sprey ve itici gaz) dikkate alınarak ZnO’nun kapsamlı bir toksikolojik değerlendirmesi ve risk değerlendirmesi yapılmıştır. Sunulan kaynak literatürün çoğu, PubMed aracılığıyla ZnO, çinko oksit, toksisite, risk, absorpsiyon, maruz kalma, dağılım ve güvenlik arama terimleri kullanılarak taranan hakemli makalelerden kaynaklanmaktadır. Ek olarak,
Kozmetik kılavuzları ve kozmetikler için bilimsel görüş belgeleri gibi gri literatür, Google ve Güney Kore, Avrupa Komisyonu, Avrupa Kimyasallar Bürosu ve ABD Gıda ve İlaç İdaresi düzenleyici kurumlarının açık web siteleri aracılığıyla tarandı. Mevcut PubMed tarafından toplam 6.525 makale tarandı ve risk değerlendirmesi için uygun bilgiler sağlayan memeli çalışmaları dahil edildi. Makalelerin seçiminde Ekonomik İşbirliği ve Kalkınma Teşkilatı’nın (OECD) ve iyi laboratuvar uygulamalarının (GLP) yönergeleri dikkate alındı.

ZnO’nun fizikokimyasal özellikleri ve fotokatalitik davranışı
ZnO tozu beyaz veya gri renkli kokusuz bir bileşiktir (WHO 2001). ZnO tozunun rengi, ortalama parçacık boyutuna bağlı olarak değişir (Vandebriel ve De Jong 2012 ). ZnO’nun ortalama parçacık boyutları 200 ila 400 nm arasında değiştiğinde, güneş ışığını yansıtır ve saçar ve bu nedenle beyaz görünür. Bununla birlikte, ZnO’nun ortalama parçacık boyutu 40 ~ 100 nm’ye düştüğünde, görünür ışığı emer (hala UV ışınlarını saçarak) şeffaf hale getirir. Genel olarak, nano boyutlu metal oksit parçacıkları, en azından UVB bölgesinde, mikron boyutlu parçacıklara (MP’ler) kıyasla, nanotüplerle karşılaştırılabilecek daha fazla UV koruması sunar (Chatterjee ve diğerleri 2014 ; Popov ve diğerleri, 2005b ). ZnO karbondioksiti emebilir (CO 2) atmosferden. Asitlerde ve alkalilerde çözünür, su ve alkolde çözünmez (WHO 2001). ZnO’nun fiziksel ve kimyasal özellikleri Tablo 1’de özetlenmiştir .

Kozmetik sınıfı ZnO NP için özel kalite kontrol ve saflık gerekliliği hakkında belirgin bir güncel bilgi yoktur. ISO/TR13014, nano ölçekli malzemelerin fizikokimyasal karakterizasyonunun, toksikolojik değerlendirmeden önce test malzemesinin tanımlanması için çok önemli olduğunu belirtir. Fizikokimyasal özellikler arasında parçacık boyutu/parçacık boyutu dağılımı, kümelenme/toplanma durumu, şekil, yüzey alanı, bileşim, yüzey kimyası, yüzey yükü ve çözünürlük/dağılabilirlik yer alır (ISO/TR13014 2012 ).). X-ışını kırınımı ve yüksek çözünürlüklü transmisyon elektron mikroskobu genellikle ticari güneş koruyucu spreylerde partikül boyutunu/partikül dağılımını, şeklini ve NP’nin agregasyonunu/aglomerasyonunu belirlemek için kullanılır (Lu ve diğerleri 2015 ).

TOKSİKOLOJİ VE ÇEVRE SAĞLIĞI DERGİSİ, BÖLÜM B 157
Tablo 1. ZnO’nun fiziksel ve kimyasal özellikleri.
Özellikler Değer Ref. CAS numarası 1314-13-2 Gamer, Leibold ve Van
Ravenclaw ( 2006 )
EINECS numarası 215–222-5 SCCNFP (2003)
RTECS numarası ZH4810000 CDC (2010)
IUPAC adı Çinko oksit SCCNFP (2003)
INCI adı Çinko oksit
Moleküler formül ZnO CDC (2010)
Eşanlamlılar Çin beyazı, çinko beyazı, çinko çiçekleri, filozof yünü
DSÖ (2001)
Molar kütle 81,4 CDC (2010)
Erime noktası 1975°C
Kaynama noktası na
Özgül ağırlık 5.61
Yoğunluk 5,61 g/cm3 Cross ve ark. ( 2007 )
Parlama noktası ve CDC (2010)
Buhar basıncı (20°C) 0 mmHg (yaklaşık)
Suda çözünürlük (25°C)* 1,6 µg/ml Gamer, Leibold ve Van Ravenzwaay ( 2006 )
CAS, Kimyasal Özetler Servisi; CDC, Hastalık Kontrol ve Önleme Merkezleri; EINECS, Avrupa Mevcut Ticari Kimyasal Maddeler Envanteri; INCI, Kozmetik Bileşenlerin Uluslararası İsimlendirilmesi; IUPAC, Uluslararası Temel ve Uygulamalı Kimya Birliği; RTECS, Kimyasal Maddelerin Toksik Etkileri Kaydı.

* pH 2.7’de mide ortamını simüle eden düşük pH’da, ZnO nanopartiküllerinin çözünürlüğü %89.6 (partiküller >3 mm) ila %98,5 (partiküller <1 mm) arasında değişmektedir (Scott ve diğerleri, 1991 ).
ZnO, geniş bant aralığına (3.37 eV) sahip bir yarı iletken fotokatalizördür (Wang et al. 2012 ). 3.37 eV’den büyük (dalga boyu 368 nm’den az) enerji içeren bir foton, ZnO’yu fotoaktifleştirme potansiyeline sahiptir ve boyaların fotokatalitik bozunmasını indükler (Hynek ve diğerleri 2013 ; Siddiquey ve diğerleri 2012 ; Zeng ve diğerleri 2014 ). Fotokataliz, değerlik bandından iletim bandına elektronları uyarmak için ZnO’nun UV ışığı absorpsiyonu yoluyla gerçekleşir ve fotojenere edilmiş elektro-delik çiftleri üretir, böylece müteakip fotoredoks reaksiyonlarını tetikler (Ansari ve diğerleri 2013 ; Wang ve diğerleri. 2012 ; Zheng ve diğerleri. 2007 ). ). Leite-Silva et al. ( 2013), ZnO partikül boyutlarının (1) görünür ışığın yansımasını azaltmak ve (2) güneşten koruyuculara daha iyi şeffaf bir görünüm ve cilt hissi sağlamak için küçültüldüğünü ve nano ölçekli olduğunu gösterdi.

Ancak nano ölçekli ZnO, fotojenere elektro-delik çiftlerinin rekombinasyon şansını bozar ve fotokatalitik aktivite artar. Gelişmiş fotokatalitik aktivite, güneşten koruyuculardaki organik bileşenlerin bozulmasına neden olur. ZnO’nun fotokatalitik aktivitesini en aza indirmek için, özellikle nano boyutlu silika gibi kaplama malzemeleri uygulanmıştır (Siddiquey ve ark. 2012 ). Çeşitli karbonlarla birleşerek ZnO’nun fotokatalitik aktivitesini geliştirmek için birçok araştırma çabası olmuştur (Han ve diğerleri 2014 ). Mitchnick, Fairhurst ve Pinnell ( 1999 )), mikro ince kaplanmış veya kaplanmamış ZnO’nun (Z-Cote®, partikül boyutu 200 nm’den küçük) olduğunu bildirdi.

fotostabil, düşük fotoreaktif bir güneş koruyucu formülasyonunu temsil eder. Silika kaplı ZnO NP (parçacık boyutu, yaklaşık 40 nm), UV koruma etkisini ve görünür ışık spektrumunda şeffaflığı koruyarak kaplamasız ZnO NP’nin fotokatalitik aktivitesini azalttı (Siddiquey ve diğerleri 2012 ).

Kozmetik kullanım
ZnO, içsel UV emici özelliklere sahiptir ve bir UV engelleyici olarak güneş kremlerinde bir bileşen olarak kullanılmıştır. İnorganik bir fiziksel UV emici olarak ZnO, UV ışınlarının yüksek sıcaklığı gibi koşullar altında kimyasal olarak kararlıdır (Becheri et al. 2008 ). NP’nin geniş yüzey alanı-hacim oranları, UV ışınlarını bloke etmedeki etkinliğini, yığın boyutlu bileşiklere kıyasla geliştirir (Yadav ve ark. 2006 ). Birleşik Krallık’ta, cilt uygulaması için 2005 yılında 2 ila 60 (medyan 20) arasında güneş koruma faktörü (SPF) derecesine sahip toplam 308 güneş koruyucu ürün ticari olarak mevcuttu (Wahie, Lloyd ve Farr 2007 ). On bir ürün (%3.6) TiO 2 içeriyorduve/veya ZnO, ancak kimyasal UV filtresi yokken, 169 ürün (%54.8) kimyasal UV emiciden oluşuyordu, ancak TiO2 veya ZnO içermiyordu. Kalan 128 ürün (%41,6) metal oksit yansıtıcılar ve kimyasal emiciler ile karıştırılmıştır. Ankete göre, ticari olarak satılan güneş kremlerinin yaklaşık yarısı TiO 2 içeriyordu.

Tablo 2. ZnO içeren kozmetikler ve ZnO konsantrasyon aralığı.
Tip Sayı Konsantrasyon (g/100 g)
Pudra 60 0.5–8.0
kapatıcı 41 1.5–15.0
Deri 30 0.05–12.0
pakt 27 2.0–17.0
güneş kremi 25 1.0–5.0
leke kremi 17 1.0–5.0
Ambalaj 11 3.0
göz farı 9 1.0–5.0
kamuflaj kremi 6 0.1
Temel 6 2.0–5.0
Losyon 2 14.0
Krem 1 2.0
Veri kaynağı: Kore Kozmetik Ürünleri (KCII, 2012)
ve aktif bileşenlerinden en az biri olarak ZnO parçacıkları. Bunlardan 15 üründe (%4,9) ZnO, 139 üründe (%45,1) TiO 2 kullanıldı. Kore’de ZnO 235 yerli kozmetik üründe %0.05–%17 konsantrasyonda kullanılmıştır (KCII 2012). Toz tip ürünler, ZnO içeren kozmetiklerin en yüksek sayısına (60) sahiptir ( Tablo 2 ).

Tehlike tanımlama
ZnO’yu inceleyen tekrarlanan doz toksisite çalışmaları, minimal yan etkilerin olduğunu ortaya koymuştur (Clayton ve Clayton 1981–1982 ; Straube, Schuster ve Sinclair 1980 ). Çeşitli mutajenite çalışmaları, ZnO NP’nin genotoksik olduğunu gösterirken (Dufour ve diğerleri 2006 ; Gerloff ve diğerleri. 2009 ; Osman ve diğerleri. 2010 ; Sharma ve diğerleri. 2009 , 2012 ), başka bir çalışma göstermedi (Yoshida, Kitamura ve Maenosono 2009 ). ). Zn içeren diyetleri besleyen hayvanlar, üreme veya yavruların gelişimi üzerinde olumsuz etkiler göstermiştir (Bleavins ve diğerleri , 1983 ; Ketcheson, Barron ve Cox 1969 ; Pal ve Pal 1987 ).; Samanta ve Pal 1986 ; Schlicker ve Cox 1968 ). Hayvan modellerinde ZnO’nun dermal toksisite potansiyeli hafif bir tahrişe neden olmuştur (Lansdown 1991 ).

Akut toksisite çalışmaları
ZnO ile intraperitoneal (ip) tedavi edilen sıçanlarda öldürücü dozun ( LDso ) 240 mg/kg olduğu tahmin edilmiştir (Lewis 2000 ). Bununla birlikte, ZnO ile tedavi edilen farelerde ve sıçanlarda daha yüksek bir oral LD50’nin 7.950 mg/kg veya 5 g/kg’ın üzerinde olduğu hesaplanmıştır (ECB 2004; Lewis 2000 ). ZnO’nun akut toksisitesi,
maruz kalma yolları ( Tablo 3 ). Solunan LD50’nin farelerde her 4 saatte bir 5,7 mg/L olduğu tahmin edilmiştir (ECB 2004). Farelerde, yan etkilerin belirtileri arasında artan kan hemoglobin konsantrasyonu, değişmiş motor aktivite ve plazmadaki seruloplazmin aktivitesinde azalma yer almıştır. Llobet et al. ( 1988 ), ZnO uygulamasının mide suyundaki hidroklorik asit ile reaksiyonu nedeniyle midede çinko klorür oluşumunu takiben mide mukozasının tahrişine ve aşınmasına atfedilen şiddetli gastroenterit ürettiğini buldu.

Wang et al. ( 2008) sağlıklı ICR fareleri üzerinde mikro ve nano ölçekli ZnO tozunun akut toksikolojik etkilerini inceledi. Akut oral toksisite çalışmasında 20 ve 120 nm ZnO için hedef organlar, patolojik inceleme, Zn birikimi ve biyolojik tahlillerin sonuçları dikkate alındığında karaciğer, kalp, dalak, pankreas ve kemik olarak belirlendi. Patolojik ve biyokimyasal incelemeler, 20 ve 120 nm ZnO partikülleri arasındaki toksikolojik etkilerin benzer olduğunu, ancak doza göre çok az değiştiğini göstermiştir. 120 nm ZnO’da mide, karaciğer, kalp ve dalakta patolojik hasar gözlendi, ancak 20 nm ZnO ile daha az şiddetli bir yanıt kaydedildi. Wang et al. ( 2008 ), düşük dozlarda küçük boyutlu 20 nm ZnO partikülleri ile oral maruziyetin potansiyel toksisitesinin daha fazla incelenmesi gerektiği sonucuna varmıştır.

50 nm ZnO NP’nin (1.25, 2.5 veya 5 g/kg vücut ağırlığı) tek oral uygulaması, 72 saat içinde karaciğer, dalak, akciğer, böbrekler ve kalpte birikme ile sonuçlanmıştır (Li ve ark. 2012 ). Oral ZnO NP uygulaması karaciğerde tedaviden sonra gözlenmeyen geçici histopatolojik değişiklikler gösterdi.
1 µm ZnO partikülleri ile ( Tablo 3 ). Gao et al. ( 2013 ), intranazal damlatmanın
Sprague Dawley (SD) sıçanlarında ZnO NP (30 nm), hem 10 hem de 40 mg/ml’de olfaktör epitelde hasara neden oldu. Akut bir fare oral toksisite çalışmasında, Zn NP (58 nm,
5 g/kg vücut ağırlığı) ve mikropartiküller (1.08 um) ile 4 haftalık ICR farelerine, Wang ve ark. ( 2006 ) şeytan-
NP’ye maruz kalan hayvanlarda görülen anemi ve böbrek hasarının, mikro ölçekli partiküllere maruz kalan hayvanlara kıyasla daha şiddetli olduğunu belirtti. İlk haftada ölen iki farenin histolojik incelemesi, enflamasyonun serum biyobelirteçleri olmasına rağmen, bağırsakta Zn NP birikmesiyle başlatılan bağırsak tıkanıklığını gösterdi.

Tablo 3. ZnO’nun akut, subkronik ve kronik toksisitesi.
süresi Parçacık boyutu
Çalışmalar Türler Seks Güzergah tedavi (ortalama) Doz Sonuçlar Ref.

Akut Sıçan (Wistar) Fare (ICR)
• IP Tek na – LD 50 : 240 mg/kg Lewis ( 2000 )
• Oral Tek na – LD 50 : 7950 mg/kg Lewis ( 2000 )
Sıçan – Oral Tek na – LD 50 : >5 g/kg ECB 2004
Fare (ICR)
• Soluma Tek na – LC 50 > 5,7 mg/L/4 h ECB (2004)
Fare (ICR)
M, Ağızdan Tek 20 nm
120 nm
1,000, 2,000, 3,000, 4,000
ve 5.000 mg/kg
Hematolojide, klinik patoloji parametrelerinde ve patolojik bulgularda (mide, karaciğer, kalp, dalak) değişiklikler
• 120 nm: mide, karaciğer, kalp ve dalakta doza bağlı patolojik hasar.
• 20 nm: düşük dozda, karaciğer, dalak ve pankreasta gözlenen şiddetli toksisite
Wang et al. ( 2008 )
Fare (ICR)
M, Ağızdan Tek 58 nm
F 1.08 um
5.000 mg/kg NP grubunda iki hayvan bağırsakta agregasyonla öldü
– Hem NP hem de mikropartikülde (MP) karaciğer hasarı
Wang et al. ( 2006 )
Sıçan (S-D)
M Burun içi
damlatma
Tek 30 nm 10, 40 mg/mL (40 µl
damlatma)
Koku epitelinde hasar Gao ve ark. ( 2013 )
Fare (ICR)
M, Oral Tekli 50 nm 1.250, 2.500, 5.000 mg/ F kg
-5.000 g/kg’da, vücut ağırlığında bir azalmaya neden oldu
-Histopatolojik lezyonlar sadece karaciğerde ZnO nanopartikülleri için gözlendi.
Lee et al. ( 2012 )
Subakut Koyun Oral 4 hafta (3 kez/hafta)
240 mg/kg Pankreas lezyonları. Smith ve Embling ( 1993 )
Sıçanlar ve fareler Kobaylar
İnhalasyon 20 hafta
(1 saat/gün,
5 gün/hafta)
3 hafta
(1 saat/gün,
5 gün/hafta)
~2 μm 1,3, 12,8, 121.7 mg/m3 ( çinko olarak)
~2 μm 1,3, 12,8, 119,3 mg/m3 ( çinko olarak)
Solunum yolu hasar gördü- Marrs ve ark. ( 1988 )
Sıçan (SD)
E, Oral 13 hafta 40 nm 67.1, 134.2, 268.4, 536.8
F (mg/kg)
536.8 mg/kg’da erkek ve kadınlarda görülen anemi ile ilişkili hematolojik parametrelerde ve hafif ila orta derecede pankreatitte önemli değişiklikler
• NOAEL’in 268,4 mg/kg olması önerildi
Seok et al. ( 2013 )
Kronik Gelincikler Oral
(diyette)
6 ay 0, 500, 1.500 veya 3.000 ppm
Diffüz nefroz ve aktif
kemik iliğinde ve dalağın ekstramedüller bölgesinde hematopoez.
• NOAEL: 500 ppm
Straube, Schuster ve Sinclair ( 1980 )
Sıçanlar (SD)
Kediler ve köpekler
Oral
(diyette)
53 hafta 175 ila 1000 mg/gün – Glikozüri (köpekler)
Pankreasın lifli dejenerasyonu (kediler). Klinik belirti yok (sıçan)
Clayton ve Clayton, ( 1981–1982 )

genellikle iki grup arasında önemli ölçüde farklılık göstermedi. Serum biyokimyası, mikropartikül grubunda alanin aminotransferaz (ALT), aspartat aminotransferaz (AST), alkalin fosfataz (ALP) ve laktat dehidrojenaz (LDH) aktivitelerinde önemli artışlar ve ALT, ALP ve LDH’de yükselme gösterdi. NP grubunda, hem mikropartiküller hem de NP tarafından indüklenen hepatik değişikliklerin varlığını gösterir.
Subakut ve subkronik toksisite çalışmaları
Zn 2+ ‘ nın subakut toksisitesini araştırmak için koyunlar, üç farklı tedavi grubunda 14 gün ve 49 gün boyunca 31 mg Zn 2+ /kg ile beslendi (Smith ve Embling 1993 ). Koyunlar , 261 ve 731 mg Zn 2+ /kg yem (14 günlük çalışma) veya 731 ve 1.431 mg Zn 2+ /kg yem (49 günlük çalışma) doz seviyelerinde ek miktarlarda Zn 2+ (ZnO’dan) aldı. , ancak 261 mg Zn 2’den sonra yan etkiler gözlenmedi
+ /kg besleme. Diğer tüm gruplarda pankreas lezyonları tespit edildi. 42 hadım edilmiş koyunda 4 hafta boyunca (3 kez/hafta) 240 mg Zn (ZnO olarak)/kg vücut ağırlığı ile tedavi, pankreas lezyonlarının insidansında artışa neden oldu.

Fareler ve sıçanlar, 20 hafta boyunca (1 saat/gün, 5 gün/gün) 121.7 mg çinko klorür dumanına (aynı zamanda ZnO, hekzaklorofen ve bir ZnO/heksakloroetan piroteknik bileşimin ateşlenmesiyle üretilen diğer bileşiklerden oluşur) maruz bırakıldı. hafta) ve daha sonra 13 ay daha incelendi (Marrs ve diğerleri 1988 ). Gine domuzları maruz kaldı.

3 hafta boyunca 119.3 mg çinko klorür dumanı. Veriler, yüksek doz fare grubunda alveolojenik karsinom sıklığının önemli ölçüde arttığı organa özgü toksisitenin arttığını göstermiştir. Hayvan mideleri ve bağırsaklarının 18 aylık tüm değerlendirmeleri, kalıcı bir yan etki göstermedi.

Seok et al. ( 2013 ), 13 hafta boyunca hem erkek hem de dişi SD sıçanlarına oral olarak ZnO NP (40 nm; 67.1 134.2, 268.4 veya 536.8 mg/kg/gün) uygulandı ( Tablo 3 ). 536.8 mg/kg/gün dozunda hem erkek hem de dişi sıçanlarda anemi ile ilişkili hematolojik parametrelerde ve hafif-orta derecede pankreatitte önemli değişiklikler bulundu. Bu nedenle, gözlemlenmeyen yan etki seviyesinin (NOAEL) 268,4 mg/kg/gün olması önerildi, bu doz 536,8 mg/kg/gün’ün hemen altında bir doz ( Tablo 3 ).

Erkek fareler, 21 gün boyunca ağızdan 500 mg/kg ZnO NP (<100 nm) ile tedavi edildi (Shrivastava ve diğerleri, 2014 ). Reaktif oksijen türleri (ROS) seviyelerindeki yükselme ve antioksidatif enzim aktivitelerindeki azalma nedeniyle eritrositler, karaciğer ve beyinde önemli oksidatif stres kaydedildi. Ek olarak, ZnO NP’nin farelerde oral yoldan verilmesi hepatoksik, nefrotoksik ve pulmoner toksisite üretti (Esmaeillou ve ark. 2013 ).

Kronik toksisite çalışmaları
Straube, Schuster ve Sinclair ( 1980 ), 6 ay boyunca 0, 500, 1,500 veya 3,000 μg/g’de ZnO içeren yaban gelinciği (grup başına 3 ~ 5) kullanarak ZnO’nun kronik toksisitesini inceledi ( Tablo 3 ). Üç yaban gelinciği
3.000 μg/g grubu önemli ölçüde azaldı.

Vücut ağırlıkları ve tedaviden 9 ~ 13 gün sonra öldürüldü. 1.500 ug/g çinko ile tedavi edilen gelincikler, tedaviden 7 ~ 21 gün sonra öldürüldü. Öldürülen hayvanların histolojik incelemesi yaygın nefroz gösterdi
ve dalak ve kemik iliğinin ekstramedüller bölgesinde aktif hematopoez. Ancak diyetlerinde 500 μg/g Zn verilen yaban gelinciğinin hiçbirinde klinik belirti gelişmedi. Bu çalışmada, NOAEL tahmin edilmiştir.
500 μg/g olmalıdır ve böbrek bu türde hedef organ olarak tanımlanmıştır.

Clayton ve Clayton ( 1981–1982 ), 3-53 hafta boyunca 175-1000 mg ZnO/gün içeren diyetlerle beslenen köpeklerde ve kedilerde ZnO’nun kronik toksisitesini araştırmışlardır. Histolojik incelemeler, köpeklerde glikozüri, bazı kedilerde pankreasta fibröz dejenerasyon meydana geldiğini ve 1 ay-1 yıl boyunca 0.5-34.4 mg ZnO/gün uygulamasını takiben sıçanlarda belirgin bir yaralanma olmadığını gösterdi.
Genotoksisite ve sitotoksisite
Sharma et al. ( 2009 ), bir insan epidermal hücre hattında (A431) 30 nm ZnO NP’nin genotoksik potansiyelini 0.8 μg/ml konsantrasyonda şu şekilde tanımlamıştır:
14 μg/’de birincil insan epidermal hücrelerinde olduğu gibi
bir kuyruklu yıldız tahlili kullanılarak ml ( Tablo 4 ). in vivo bir
mutajenite çalışması, bir kuyruklu yıldız tahlili kullanılarak ağızdan 30 nm ZnO NP ile 2 hafta tedavi edilen İsviçre albino farelerinin karaciğerinde oksidatif DNA hasarı ve apoptoz bildirdi (Sharma ve diğerleri, 2012 ).
Tablo 4. ZnO’nun genotoksisite çalışmaları.
Özellikler veya parçacık
boyut Test sistemleri Sonuçlar Ref.
kaplanmamış
ZnO (100 nm)
(Fotoğraf) TA98, 100, 1573 ve E. coli WP2 ile Ames testi
Negatif Dufour ve ark. ( 2006 )
CHO hücrelerinde kromozom aberasyonu İn vitro klastojenik
TA98, 100, 1573 ve E. coli WP2 ile 100 nm Ames testi
Negatif (- S9) Marjinal pozitif (+ S9)
Pan et al. ( 2010 )
Tetrametilamonyum hidroksit kaplı ZnO NP’ler (5.4 nm)
Salmonella typhimurium suşları TA98, TA100, TA1535 ve TA1537 ve E. coli suşu WP2uvrA(-) kullanılarak Ames testi
Negatif Yoshida, Kitamura ve Maenosono ( 2009 ).
100 nm HEp-2 insan serviks karsinomu hücreleri, Comet tahlili ve sitokinez-bloke edilmiş mikronükleus tahlili kullanılarak.
Pozitif Osman et al. ( 2010 )
30 nm İnsan epidermal hücre dizisi (A431), Comet tahlili, 0.001–5 μg/ml DNA hasarı Sharma ve ark. ( 2009 ).
30 nm Swiss albino fareler, 50 ve 300 mg/kg, 14 gün boyunca, oral tedavi, Comet tahlili
DNA hasarı Sharma ve ark. ( 2012 ).
10 nm Caco-2 hücreleri: DNA kırılması ve oksidatif hasar testi Pozitif Gerloff ve ark. ( 2009 ) 20–30 nm İnsan beyin tümörü hücresi (U87), HeLa hücresi, HEK hücresi: mikronüklei testi Pozitif Wahab ve ark. ( 2011 )
50 nm
1,2 um
Salmonella typhimurium suşları TA97, TA98, TA100, TA102 ve TA1535 kullanılarak Ames testi
Negatif Li ve ark. ( 2012 )
86 nm Birincil insan nazal mukoza hücreleri, 0,01–50 μg/ml: DNA kırılma testi (Zeytin kuyruk momenti)
Pozitif Hackenberg ve ark. ( 2011 )
Kaplanmamış ZnO NP (ortalama çap, 100 nm, >%99 saf), McCoy’un %10 cenin buzağı serumu (FCS) içeren 5A ortamında kültürlenen Çin hamsteri yumurtalık (CHO) hücreleri için %10 emülsiyon olarak formüle edildi (Dufour ve ark. 2006 ) . ZnO NP, karanlıkta konsantrasyona bağlı bir şekilde kromozomal aberasyonlar üretti. UV ışınlaması klastojenisiteyi %45’e kadar artırdı, ancak önceden ışınlanmış ve aynı anda ışınlanmış hücreler karşılaştırıldığında, ZnO NP’nin eştoksik konsantrasyonlarında klastojenisite hemen hemen aynıydı. %10 emülsiyon olarak formüle edilmiş mikron boyutunda, kaplanmamış ZnO (parçacık boyutu, <200 nm) Ames testinde negatif sonuçlarla indüklenmiştir (suşlar: TA98, TA100, TA1573 ve E. coli WP2). ZnO NP
(100 nm), S9 metabolik aktivasyon yokluğunda 1000 µg/ml’ye kadar Ames testinde negatif bulundu ve S9 fraksiyonu varlığında Escherichia coli WP2 trp uvrA’da sadece marjinal mutajenezi indükledi (Pan ve ark. 2010 ) .
Tetrametilamonyum hidroksit kaplı ZnO NP’nin (kaplamadan önceki boyutun 5,4 nm olduğu bildirildi) Salmonella typhimurium suşları TA98, TA100, TA1535, TA1537 ve E. coli suşu WP2 uvrA(-) kullanılarak yapılan Ames testinde olumsuz etkiler ürettiği bulundu, S9 ön kuluçka kullanılarak metabolik aktivasyon olan ve olmayan (Yoshida, Kitamura ve Maenosono 2009 ). Ames testinde, herhangi bir ZnO NP (50 nm) veya ZnO mikropartikül konsantrasyonunda önemli bir geri dönüş artışı kaydedilmedi.

(MP’ler, 1.2 um) tedavisi tüm test suşlarında (TA97, TA98, TA100, TA102 veya TA1535) (Li ve diğerleri 2012 ).
Osman et al. ( 2010 ), ZnO NP’nin (100 nm), kuyruklu yıldız tahlili ve sitokinezi bloke edilmiş mikronükleus tahlilini kullanarak HEP-2 insan serviks karsinom hücrelerinde genotoksisiteyi indüklediğini kaydetti. Caco-2 hücrelerinde, 10 nm ZnO NP, DNA zinciri kırılması ve oksidatif DNA hasarı yoluyla sitotoksisite (WST tahlili ve LDH salınımı ile ölçülmüştür) üretmiştir (Gerloff ve diğerleri, 2009 ). Genotoksisite ayrıca deri fibroblastları, sinir hücreleri (U87) (Wahab ve ark. 2011 ) ve nazal mukoza hücreleri (Hackenberg ve ark. 2011 ) gibi diğer insan hücre sistemlerinde de gösterilmiştir.). Son zamanlarda, ZnO NP’nin yaşlanma ile fizikokimyasal dönüşümünün, memeli hücrelerinde ZnO NP’nin neden olduğu mutajenitede önemli bir rol oynadığı bulunmuştur. Yaşlanmış ZnO NP, taze ZnO NP’ye kıyasla nispeten yüksek dereceli mutasyon varlığında daha az sitotoksisiteyi indükleyebilmiştir (Wang ve ark. 2015 ). Tablo 4 , çeşitli genotoksisite çalışmalarının sonuçlarının özetini göstermektedir. İlginç bir şekilde, ZnO NP bakterilerde genotoksik veya mutajenik etkileri indüklemede başarısız olurken, bu tepkiler insan dahil memeli hücrelerinde kaydedilmiştir. Bu nedenle, ZnO NP’nin potansiyel genotoksisitesine karşı dikkatli olunmalıdır.

Oksidatif stres, sitotoksisitede çok önemli bir rol oynuyor gibi görünüyordu ve metabolik olarak glutatyon (GSH) seviyelerinin tükenmesi ve katalaz (CAT) ve süperoksit dismutaz aktiviteleri ile belirlendi.
(SOD). ZnO NP’nin 10 µg/ml konsantrasyonunda mitokondriyal aktiviteyi azalttığı, hücresel morfolojiyi değiştirdiği ve insan keratinositlerinde hücre döngüsü dağılımını bozduğu bulundu (Kocbek
et al. 2010 ). Hackenberg ve Kleinsasser ( 2012 )

insan primer oral mukoza hücrelerinde UVA-1 ışıması olsun veya olmasın 20 μg/ml’de ZnO NP’nin (100 nm) sitotoksisitesini gösterdi, oysa karsinom hücre dizileri daha duyarlıydı.

fotokatalitik reaksiyona girer. Jeng ve Swanson ( 2006 ), metal oksit NP’nin memeli hücreleri üzerindeki olumsuz etkilerini inceledi. Özellikle 50 µg/ml’den yüksek konsantrasyonlarda, 24 saat boyunca ZnO NO’ya maruz kaldıktan sonra hücre morfolojisinde belirgin değişiklikler gözlendi. Hücreler düzensizleşti ve küçüldü ve 50-100 µg/ml konsantrasyonlarında ZnO NP, tripan mavisi boya yöntemiyle saptandığı üzere %15-50 hücre ölümüne neden oldu. Trietoksikaprililsilan kaplı ZnO NP (30 ~ 200 nm), fare kemik iliği mikronükleus testi ile kanıtlandığı gibi, inhalasyona maruz kalan sıçanların akciğer hücrelerinde genotoksisiteyi indüklememiştir (Landsiedel ve ark. 2010 ). ZnO NP (60 ~ 200 nm) in vitro olarak bazı klastojenik aktivite göstermesine rağmenmemeli hücrelerinde, in vivo olarak klastojenik potansiyel veya anöjenik aktivite için belirgin bir kanıt yoktu . Hackenberg ve ark. ( 2011 ), insan nazal mukozasının tekrar tekrar maruz kaldığını bildirmiştir.

hücreler ~86 nm ZnO NP (5 μg/ml) ile indüklenmiş DNA’ya
daha ileri olan kuyruklu yıldız tahlilini kullanarak hasar
24 saatlik bir rejenerasyon periyodundan sonra arttı. 30 nm ZnO NP’nin polimetilakrilik asit (PMAA) ile kaplanması, WIL2-NS insan lenfoblastoid hücrelerinde sitotoksisiteyi ve ROS oluşumunu azaltmıştır. Bununla birlikte, sitokinez ile bloke edilmiş mikronükleus tahlili kullanılarak kaplanmamış ZnO NP ile karşılaştırıldığında genotoksisitede önemli bir yükselme kaydedilmiştir (Yin ve ark. 2010 ). Şarkı ve ark. ( 2010 ) ZnO olduğunu buldu.

NP (10 ~ 30, 30 veya 100 nm) ve 1 μm ZnO MP, Ana-1 murin makro-
fajlar. ZnO NP’nin sıçan retinal ganglion hücre hasarında ROS ve kaspaz-12’nin aşırı üretimini ve bcl-2 ve kaspaz-9 düzeylerinin azalmasını indüklediği bulunmuştur (Gao ve ark. 2013 ). Genel sonuçlar, bir bakteriyel revertant mutasyon testi kullanılarak ZnO NP’nin genotoksik olmadığını, ancak ZnO NP’nin memeli hücrelerinde genotoksik olduğunu ve
oksidatif stres ile ilişkilidir (Demir, Creus ve Marcos 2014 ).
immünotoksisite
50 ~ 70 nm ZnO NP, 1.000 nm ZnO MP (1 ve 5 mg/kg vücut ağırlığı) ve 10 nm ZnO NP ile sıçanların tek intratrakeal instilasyonu, bronkoalveolar lavaj sıvısında (BALF) ölçüldüğü gibi, ciddi ancak geri dönüşümlü inflamasyonla sonuçlandı. LDH salınımı, hücre sayısı ve nötrofil içeriği. Bu ZnO NP ayrıca eozinofilik/fibrotik/granülomatöz inflamasyonu ve BALF’de eozinofillerin ve nötrofillerin toplanmasını indüklemiştir (Cho ve ark. 2010 ; Sayes, Reed ve Warheit 2007 ).

IL-1β ve kemokin (CXC motifi) ligand 9’un (CXCL9) ekspresyonu, alt tiplerinden biridir.
kemokin CXC motifi, sıçangil kemik iliğinden türetilen dendritik hücrelerde ve RAW264.7 sıçangil makrofajlarında ZnO NP (20 nm) tarafından indüklendi. RAW264.7 hücrelerinde, ZnO NP (20 nm) hücre içi Ca2 + akışını indükledi, mitokondriyal membran potansiyelini (MMP) düşürdü ve membran bütünlüğünün kaybolmasını sağladı (George ve ark. 2010 ). Yazdi et al. ( 2010 ), ZnO NP’nin (15 nm) THP-1 insan makrofajlarında inflamatuar hücreleri aktive etmediğini, ancak ZnO NP’nin makrofajları, monositleri ve dendritik hücreleri önemli ölçüde etkilediğini gösterdi. Müller et al. ( 2010 ), makrofajlarda ZnO NP maruziyetinin LDH salınımı, oksidatif
stres, hücre içi Ca2 + akışı, düşük MMP ve IL-1β ve CXCL üretimi. ZnO NP (yaklaşık
100 nm) daha şiddetli sitotoksisite başlattı ve
insan monositlerinde mikro (yaklaşık 5 um) boyutlu ZnO’dan daha fazla iltihaplanma (Sahu, Kannan ve Vijayaraghavan 2014 ). Son zamanlarda, nanopartiküllerin interlökin-8’e adsorpsiyon afinitesi tespit edildi.
A549 hücrelerinde (Lee ve diğerleri 2015 )

Üreme ve gelişimsel toksisite
Zn’nin üreme toksisitesini değerlendirmek için, 18 erkek Charles-Foster sıçanı, 30-32 gün boyunca Zn destekli bir diyetle (4000 ug/g çinko ZnS04 olarak) tedavi edildi ( Samanta ve Pal 1986 ). Erkek sıçanlar
dişilerle çiftleştirildi ve hayvanlar öldürüldü
üreme organları ve spermdeki Zn düzeylerinin ölçümü için. Konsepsiyon insidansı, kontrol (15/15) ve Zn takviyeli dişiler (11/18) arasında önemli ölçüde farklıydı. Ayrıca, Zn destekli kadınlarda canlı doğumlar da önemli ölçüde azalmıştır. Zn takviyeli erkeklerde testislerde ve spermde Zn konsantrasyonu sırasıyla %25 ve %18 arttı ve epididimden toplanan spermin motilitesi düştü. Ancak sperm canlılığında belirgin bir değişiklik olmadı. Pal ve Pal ( 1987 ) Zn destekli diyet uyguladı
(4000 μg/g çinko, ZnSO 4 olarak ) dişi Charles-Foster sıçanlara ya cinsel birleşme sonrası 1. günden 18. güne kadar ya da
çiftleşme öncesi 21. günden 26. güne kadar koitum sonrası 18. güne kadar. 1. günden itibaren Zn destekli bir diyet alındığında, gebe kadınlarda implantasyon bölgelerinin sayısındaki düşüşle birlikte gebe kalma insidansı azalmıştır. Bununla birlikte, çiftleşmeden önce Zn verildiğinde, çiftleşen dişilerin gebe kalma ve implantasyon yerlerinin insidansında belirgin bir değişiklik olmamıştır. Her iki deneyde de, Zn destekli ve kontrol sıçanlar arasında ölü doğumlar, malforme fetüsler ve rezorpsiyon açısından belirgin bir fark yoktu.
Yüksek seviyelerde Zn maruziyetinin fetal gelişim üzerindeki etkilerini incelemek için, yetişkin dişi SD sıçanları, çiftleşmeden 21 gün öncesinden başlayarak 16. güne kadar veya fetüsün 0. gününden 20. güne kadar beslendi (Schlicker ve Cox 1968 ). ). 0-15, 16, 18 veya 20 günlük fetüslerden fazla Zn (%0.4) uygulaması, karaciğer ağırlığı ve değişken derecelerde fetal rezorpsiyon (%4-29) ile kanıtlandığı üzere büyümede azalma ile sonuçlanmıştır, oysa hiçbir dış malformasyon tespit edilmedi. % 0.4 Zn’lik diyetle besleme uzatıldığında
Çiftleşmeden 21 gün önce %100 rezorpsiyon gözlendi. Bununla birlikte, 15 ve 16 günlük fetüslere kadar çiftleşmeden 21 gün önce %0.2 Zn tedavisi uygulandığında büyüme, emilim ve malformasyon üzerinde önemli bir etki görülmemiştir. Zn için üreme toksisitesi çalışmalarının sonuçları Tablo 5’te özetlenmiştir .
Benzer bir çalışma, gebelik ve emzirme sırasında annenin diyetle Zn maruziyeti ile yenidoğanlarda gelişim ve metal seviyeleri arasındaki ilişkiyi araştırmak için yapılmıştır (Ketcheson, Barron ve Cox 1969 ). Dişi SD sıçanları, Zn içeren bir diyetle (%0.2 ve %0.5) gebeliğin 0. gününden laktasyon gününe kadar beslendi.
14. Kontrol hayvanları, aşağıdakileri içeren bir bazal diyetle beslendi:
9 μg/g Zn. Maternal ağırlık ve canlı fetüs sayısında belirgin bir değişiklik olmadı. Harici yok
malformasyonlar herhangi bir deney grubunda tespit edildi. Bununla birlikte, %0.5 Zn grubunda, iki dişinin hepsinde ödem ile karakterize ölü doğmuş yavrular vardı. %0.2 Zn ile beslenen anneden dört ölü hayvan doğmuş ve bu hayvanlarda ödem görülmemiştir. Zn içeriğinde doza bağlı yükselme ve demir düzeylerinde azalma vardı.

Aşırı diyet Zn takviyesinin intrauterin ve postnatal gelişim üzerine araştırılması,
1. dişiler ve 3 erkek doğal koyu ahır minkleri, Zn takviyeli (1.000 ug/g) bir diyet aldı (Bleavins ve diğerleri, 1983 ). Kontrol hayvanları, 20.2 μg/g Zn ve 3.1 μg/g bakır (Cu) içeren bazal bir diyetle beslendi. 11 çiftleşmiş dişinin tamamı
kontrol grupları yavru doğurdu, ancak sadece sekiz
Zn destekli diyet grubundaki dişiler yavru üretti. 12 haftalıkken, Zn takviyeli grubun erkek kitlerinin (yenidoğan vizon) vücut ağırlığı, kontrollere kıyasla önemli ölçüde azaldı. Ek olarak, Zn destekli bir diyetle beslenen 3-4 haftalık dişi kitler, bu bölgelerde saç dökülmesi ve dermatoz ile birlikte kulak, göz, çene ve cinsel organ çevresinde gri kürk gibi çeşitli klinik belirtiler gösterdi.

Kurbağa embriyosu teratogenez çalışması testi xenopus’ta (FETAX) gelişimsel toksisite kaydedilmiştir. ZnO NP (40 ~ 100 nm ve 10 ~ 25 m2 / g) Xenopus laevis’e verildi . Akut bir deneyde, ZnO NP embriyolara 0.1, 0.316, 1, 3.16, 10 veya 31.6 mg/L konsantrasyonlarında uygulandı (Nations ve diğerleri 2011a ). Malformasyonlar için 96 saatlik EC50 , 10.3 mg/L idi ve
Tüm deney grupları için % malformasyonlar %0 ile %81 arasında değişmiştir. Malformasyon türünden anormalliklerin %89’u bağırsak malformasyonlarıydı. Burun havalandırma uzunluğunda (SVL) belirgin bir fark yokken, toplam vücut uzunluğu (TBL) 10 ve 31.6 mg/L gruplarında önemli ölçüde farklıydı. Milletler et al. ( 2011b ) ZnO (40 ~ 100 nm ve 10 ~ 25 m 2 /g) Xenopus laevis’e ovo’dan başlayarak gerçek Zn olarak 0.067, 0.159, 0.305, 0.513 veya 0.799 mg/L konsantrasyonlarında uygulandıve metamorfoz yoluyla ilerliyor. Üç doz (0.067, 0.159 veya 0.305 mg/L) %10’dan daha az mortaliteye neden oldu ve 0.513 mg/L maruziyet %11 mortalite ile sonuçlandı. Bununla birlikte, 0,799 mg/L’de, tedavi edilen grup, tüm tedavilere kıyasla %40’lık önemli bir ölüm artışı gösterdi. 0.159 mg/L’den daha azına maruz kalan gruplar durumunda, metamorfozun %100 tamamlanması
Tablo 5. Çinkonun üreme ve gelişimsel toksisite çalışmaları.
Hayvanlar Uygulama Doz Sonuçları Ref.
Charles-Foster erkek sıçan
Charles-Foster dişi sıçan
Çiftleşmeden 30 ila 32 gün önce 4000 ppm ZnSO 4 (yaklaşık 200 mg Zn2 + /kg/gün)
18 gün boyunca Diyet 4000 ppm ZnSO 4 (yaklaşık 200 mg Zn 2+ /kg/gün)

• Testiste (%25) ve spermde (%18) artan çinko içeriği
• Azalmış sperm motilitesi (canlılıkta değişiklik yok)
<kadın>
• Kontrolün gebe kalma insidansı 15/15 iken çinko ile tedavi edilen grubunki 11/18 idi.
• Canlı doğum sayısında önemli azalma
• Kontrolün gebe kalma insidansı 12/12 iken çinko ile tedavi edilen grubunki 5/12 idi.
• İmplantasyon yeri/hamile dişi ve/çift dişi sayısında azalma
• Çiftleşmeden 21 ila 26 gün önce çinko uygulaması başladığında ve gebelik boyunca 18 gün boyunca devam ettiğinde, gebe kalma ve implantasyon bölgesi/çift dişi insidansında değişiklik yok
Samantha ve Pal ( 1986 )
Dostum ve Dostum ( 1987 )
Hayvanlar Uygulama Doz Sonuçları Ref.
21 gün boyunca SD sıçan Diyeti %0,2 ve %0,4
(100 ve 200 mg Zn 2+ /kg/gün)
• 0 günden fetal gelişim dönemine (15 ~ 20 gün) kadar çinko maruziyetinin -%0,4’ü: fetal rezorpsiyon
%4 ila %29 arasında değişirken harici malformasyon yok
• Çiftleşmeden 21 gün öncesinden 15 gün öncesine kadar çinko maruziyetinin %0,4’ü: %100 rezorpsiyon
• Çiftleşmeden 21 gün öncesinden 15 gün öncesine kadar %0.2 çinko maruziyeti: emilim ve dış malformasyon yok
Schlicker ve Cox ( 1968 )
SD sıçan Diyeti, gebeliğin 0. gününden laktasyonun 14. gününe kadar
%0,2 ve %0,5
(120 ve 300 mg Zn 2+ /kg/gün)
• Tüm deney gruplarında canlı genç/dötü ve dış malformasyon sayısında değişiklik yok
• %0,2’den %0,5’te daha yüksek ölü doğum oranı: %0,5 beslenen iki dişinin tamamı ölü doğarken, %0,2 beslenen grupta 4 ölü doğan yavru gözlendi
• % 0,5 beslenen annelerin yeni doğanları daha yüksek çinko seviyeleri gösterdi
Ketcheson, Barron ve Cox ( 1969 )
Vizon (çiftlikten gelen doğal koyu)
Diyet 500 ppm’den başlayarak 1000 ppm’ye yükseltildi
• -8/11 dişi yavru üretti
o Kitlerin vücut ağırlığı önemli ölçüde daha düşüktü.
• haftalık
– 3 ila 4 haftalık dişi kitler, saç dökülmesi ve dermatoz ile birlikte gözler, kulaklar, çeneler ve cinsel organ çevresinde gri kürk gösterdi
Bleavinler
et al. ( 1983 )
kontroller %90 tamamlanmaya ulaşmadan en az 5 gün önce gözlemlendi. Bununla birlikte, 0,513 mg/L ile tedavi edilen iribaşlar, metamorfozun yalnızca %58 tamamlandığını gösterdi ve 0,799 mg/L tedavi grubunda hiçbir metamorfoz tespit edilmedi (Nations ve diğerleri, 2011b ). Zn veya ZnO’nun gelişimsel toksisite çalışmalarının sonuçları Tablo 5’te özetlenmiştir .

kanserojenlik
Şimdiye kadar, hayvanlarda ZnO üzerinde belirgin bir yeterli uzun süreli karsinojenisite çalışması yoktu. Ayrıca, Zn’nin insan için kanserojen olduğuna dair kesin bir epidemiyolojik kanıt mevcut değildir. ABD EPA, Zn’yi D sınıfı olarak sınıflandırarak insan kanserojenliğine göre sınıflandırılamaz
insanlarda ve hayvanlarda yetersiz kanıtlara dayanmaktadır (US EPA 2005b).
1965’te Walters ve Roe ( 1965 ) , ZnS04 ile tedavi edilen ve kontrol fareleri arasında tümör insidansında belirgin bir fark olmadığını bildirdi . Bu çalışmada Chester-Beatty farelere
45-53 hafta boyunca içme suyunda 1.000 veya 5.000 μg/g ZnSO 4 7H 2 O. Zn dozu,
200 veya 1.000 mg Zn 2+ /kg olarak hesaplanmıştır. Tedavi sonunda tümör insidansı ve tümör tipleri araştırıldı. Zn ile tedavi edilen gruplarda hepatom, malign lenfoma, akciğer adenomu ve ön mide epitelinde hiperplazi dahil olmak üzere çeşitli tümör tipleri gözlenmesine rağmen, maruz kalan ve kontrol fareleri arasında anlamlı bir fark yoktu.

Epidemiyolojik bir çalışmada, ek çinko alımı ile prostat kanseri arasındaki ilişki, Sağlık Profesyonellerini Takip Çalışmasına katılan 46.974 ABD’li erkek arasında incelenmiştir (Leitzmann ve ark. 2003 ). 14 yıllık takip çalışmasından sonra, saptanan prostat kanserinden nüfusun yaklaşık %25’i Zn takviyeleri tüketmiştir. Yüksek ek çinko alımı (>100 mg/gün), ilerlemiş prostat kanseri için önemli rölatif risk (RR) (2,29, %95 güven aralığı = 1,06-4,95; P trend = 0,003) gösterse de, 100 mg zn/gün’den az alım gösterilmiştir prostat kanseri riski ile belirgin bir ilişkisi yoktur. 10 yıldan fazla ek Zn kullanıcıları RR gösterdi (2.37, %95 güven aralığı = 1.42–3.95; P trendi )< 0,001) ileri prostat kanseri, metal kullanım süresi ile kanser riski arasında belirgin bir korelasyon 10 yıldan az kullanıcıda bulunmadı. Veriler, ilişki için belirli bir mekanizmayı destekleyen güçlü kanıtların bulunmadığını ve kronik aşırı Zn alımının prostat karsinogenezindeki rolünü netleştirmek için daha fazla çalışmanın yapılması gerektiğini göstermiştir.

nörotoksisite
Az sayıda in vitro ve in vivo çalışma, ZnO NP’nin neden olduğu nörotoksisiteyi araştırdı. 10 gün boyunca intragastrik olarak ZnO’ya (100 mg/gün) maruz kalan sıçanlarda yüksek nörosekresyon ve nörohipofizde aktivite artışı kaydedilmiştir (Kozik, Gramza ve Pietrzak 1981 ). Konsantrasyona ve partikül boyutuna bağlı olarak ZnO’nun nörotoksisitesi, fare nöral kök hücreleri (NSC) kullanılarak belirlendi (Deng ve diğerleri, 2009 ). Hücre canlılığı tahlili için, farklı tiplerde ZnO NP (10, 30, 60 veya 200 nm) kullanıldı.
0, 3, 6, 12, 18 ve 24 μg/g nihai konsantrasyon ile 24 saat. 12 μg/g’da sitotoksik bir etki bulundu ve hemen hemen tüm hücreler 24 μg/g konsantrasyonda öldü. Bununla birlikte, belirgin bir boyuta bağlı yoktu.
toksisite. Nöral hücre toksisitesinin mekanizması, hücreler içinde veya kültür ortamında çözünmüş Zn2 + ile ilişkilendirilebilir.

Win-Shwe ve Fujimaki ( 2011 ), NP kaynaklı nörotoksisite için potansiyel yollar önerdi. Teorilerine göre, NP beyne koku ampulü veya sistemik dolaşım yoluyla girer. Son olarak, NP toksik veya anti-inflamatuar salıvererek inflamasyonu, oksidatif stresi ve apoptozu indükleyebilir.
nörodejenerasyon veya nörorejenerasyon ile sonuçlanan mikroglia ve astrosit kaynaklı toksik aracılar (Wang ve ark. 2014a , 2014b; Win-Shwe ve Fujimaki 2011 ). Ancak, Shim ve ark. ( 2014 ), 28 gün boyunca tekrarlanan oral ZnO NP uygulamalarından sonra kan beyin bariyerinin (BBB) sağlam olduğunu, beyinde önemli bir hasar olmadığını ve 28 gün boyunca 4 kez intravenöz ZnO NP uygulamasından sonra nöron ölümü olmadığını ortaya koydu .

Genel olarak, ZnO NP tarafından indüklenen apoptoz veya hücre ölümünün moleküler yoluna, Zn2 + ‘nın endozom ve lizozom salınımı yoluyla hücresel endositoz aracılık eder . Önerilen dört yol vardır: ilk olarak, pro-inflamasyona yol açan Ca2 + akışını ve hücresel homeostazın bozulmasını artırmak; ikinci olarak, gelişmiş Bax ekspresyonu ve Bax/Bcl-2 oranı, MMP’yi, yüksek sitokrom C salınımını ve aktive edilmiş apoptotik kaskadı; üçüncü olarak, yüksek c-Jun N-terminal kinaz (JNK) ekspresyonu veya artan bölünmüş poli(ADP-riboz) polimeraz yoluyla apoptoza yol açan reaktif oksijen türleri (ROS) üreterek oksidatif stresi başlatmak için mitokondriye verilen hasar. 1 (PARP); ve son olarak, hücre ölümüne yol açan karbonhidrat akışının azalması yoluyla enerji eksikliği (Chang ve ark.2012 ; Huang et al. 2010 ; Nel et al. 2009 ; Sheline, Behrens ve Choi 2000 ; Wang et al. 2014a ; Xia ve ark. 2008 ) ( Şekil 1 ). Buna karşılık, Goncalves ve Girard ( 2014 ), çeşitli insan nötrofil fonksiyonlarının aktivatörleri olarak ZnO NP’nin de novo protein sentezine bağımlı ve ROS’tan bağımsız bir mekanizma ile apoptozu inhibe ettiğini bildirmiştir .

Dermal toksisite
Lansdown ve Taylor ( 1997 ), Zn bileşiklerinin tahriş edici potansiyelini inceledi. Tavşanlarda, farelerde ve kobaylarda 5 gün boyunca açık yama testinde %1 sulu çözelti olarak Zn klorürün günlük uygulamasından sonra epidermal hiperplazi ve ülserasyona neden olan şiddetli tahriş kaydedilmiştir. Sulu Zn asetat (%20) biraz daha az tahriş ediciydi. Açık yama testlerinde, ZnO (seyreltik Tween 80’de %20 süspansiyon), çinko pirition (%20 süspansiyon) ve çinko sülfat (%1 sulu solüsyon) hafif tahriş ediciydi, marjinal epidermal hiperplazi üretti ve saç büyümesini indükledi. Buna karşılık, çinko undesilenat (%20 süspansiyon) tahriş edici değildi.

Zn, epidermal keratin ile etkileşime girdiğinde epidermal tahriş kaydedildi (Lansdown 1991 ). ZnO tarafından dermal tahrişe ilişkin veriler sınırlı olmasına rağmen, tek kullanımlık çocuk bezlerinde kullanılan bir ZnO ve petrolatum formülasyonu, bir kontrol ürününe kıyasla bebek bezi döküntüsü ve cilt eriteminde önemli bir azalma ile ilişkilendirilmiştir (Baldwin ve ark. 2001 ).

fototoksisite
Dufour et al. ( 2006 ) ZnO’nun fotoklastojenitesini inceledi. UV ışıması, karanlıkta klastojenik olan bileşiklerin genotoksik potensinde sayısal bir artışa neden oldu. Veriler, fotogenotoksisite testi koşulları altında klastojenik potansiyelde küçük indüksiyonun mutlaka bir fotogenotoksik etkiyi temsil etmediğini, ancak test sisteminin UV ışınımından sonra artan duyarlılığı nedeniyle başlatılabileceğini ileri sürdü (Dufour ve diğerleri 2006 ). Sharma et al. ( 2009 ), ZnO NP’nin UV ışınlaması olmadığında bile hücresel hasara neden olabileceğini bildirmiştir. Olası bir mekanizma, fagositoz ve NP’nin parçalanması sırasında lizozomal salınan H 2 O 2’nin -OH•’ye katalizidir (Sharma ve ark. 2009 ).). Ma et al. ( 2014 ) ayrıca bir laboratuar çalışmasında ZnO NP’nin Daphnia magna’ya toksisitesinin, fotokatalitik ROS üretimi ve geliştirilmiş parçacık çözünmesine paralel olarak simüle edilmiş güneş UV radyasyonu altında arttığını buldu. Bu nedenle, insanlar için ZnO NP risk değerlendirmesinde UV ile birlikte maruziyetin de dikkate alınması gerekir.

inhalasyon toksisitesi
Friberg et al. ( 1986 ), 3.5 saat boyunca 110 ~ 600 mg/ m3 ZnO dumanına maruz kalan tavşan ve kedilerin vücut sıcaklığında geçici bir düşüş ve ardından belirgin lökositoz gösterdiğini bildirdi. Ağır şekilde maruz kalan hayvanların histopatolojik incelemesi, bronkopnömoni belirtileri gösterdi. Kobaylar 5 gün boyunca günde 3 saat/gün 7 mg/m3 taze üretilmiş ZnO’nun ortalama konsantrasyonuna maruz bırakıldı ( Bingham, Cohrssen ve Powell 2001 ). Bu hayvanların bazılarının solunum fonksiyonları, 5 günün her birinde maruziyetten hemen sonra ölçülmüştür.

Başka bir hayvan grubu, 5 gün boyunca 3 saat/gün aynı süre boyunca 2.7 mg ZnO/m3’lük daha düşük bir konsantrasyona maruz bırakıldı . 7 mg ZnO/ m3 konsantrasyonutoplam hayati kapasite ve akciğer kapasitesinde kademeli bir azalma üretti
maruz kalma süresi boyunca. Karbon monoksit yayma kapasitesi (DLCO), kontrol seviyelerinin %30 altına düştüğünde dördüncü güne kadar belirgin bir şekilde etkilenmedi. 2,7 mg ZnO/m3’e maruz kalma, ölçülen herhangi bir parametreyi belirgin şekilde değiştirmedi.

Erkek Hartley kobayları günde 3 saat 0, 2,3, 5,9 veya 12,1 mg/m3 ZnO’ya (ortalama 0,05 μm çapında ultra ince parçacıklar olarak) maruz bırakıldı (sadece burun maruziyeti) 1 , 2 veya 3 ardışık günler (Conner ve diğerleri, 1988 ). Üç hayvana ötenazi yapıldı ve akciğer
doku mikroskobik olarak incelendi ve bronkoalveolar lavaj sıvısı (BALF) parametreleri incelendi. Lavaj sıvısında 12.1 mg ZnO/m3 yüksek sayıda çekirdekli hücreye maruz kalma. 5,9 ve 12,1 mg ZnO/m3 ile tedavi , protein, nötrofiller ve beta glukuronidaz, ALP, asit fosfataz, LDH ve anjiyotensin dönüştürücü enzim aktivitelerinde doza bağlı artış ile ilişkilendirildi. Akciğerde 5,9 ve 12,1 mg / m3’te sentriasiner inflamasyon saptandı ve belirgin morfolojik hasar görüldü. 2.3 mg/m3’lük en düşük doz seviyesi, 3 günlük maruziyetten sonra BALF’de nötrofillerde ve ALP ve LDH aktivitelerinde minimal değişikliklere neden oldu, ancak bu seviyede hiçbir morfolojik değişiklik gözlenmedi. Bu sonuçlara dayanarak,
2.3 mg ZnO/m3 , çalışmada marjinal bir LOAEL olarak kabul edildi (Conner ve diğerleri, 1988 ).

Bir saat boyunca 1.000 ~ 2.600 mg ZnO/ m3’e maruz bırakılan kobaylar , vücut sıcaklığında başlangıçta 0,5°C– 2 °C azalmaya, ardından 6-18 saat sonra normalin üzerinde 0,5°C–1°C’lik bir artışa neden oldu. . 2.500 mg ZnO / m3’e kadar maruz kalan hayvanlar3-4 saat boyunca tedavi sırasında veya hemen sonrasında öldü (ACGIH 2005). Dinslage-Schlunz ve Rosmanith (19.760, sıçanlarda 12 haftalık bir soluma toksisitesi çalışmasında rapor edilmiştir. İki yüz kırk dişi Wistar sıçanı (80/grup), soluma yoluyla 12 hafta boyunca 15 mg ZnO’ya maruz bırakılmıştır. Wistar sıçanları 14, 28, 56 veya 84 gün ve akciğerlerin metal içeriği belirlendi.Veriler, deneyin süresinden bağımsız olarak, en büyük günlük maruz kalma süresinin, en yüksek kuru akciğer ağırlıklarıyla sonuçlandığını ve Zn seviyelerinin neredeyse sabit kaldığını gösterdi.Seksen dört günlük tedavi önemli ölçüde günlük maruziyet süresinden bağımsız olarak 14 güne kıyasla yüksek Zn seviyeleri.

Sayes, Reed ve Warheit ( 2007 ), 50 ~ 70 nm ZnO NP ve 1.000 nm ZnO mikro partikülü (1 veya 5 mg/kg vücut ağırlığı) ile sıçanların tek intratrakeal damlatılmasının</kadın>

Şekil 1. ZnO nanoparçacığının toksikolojik mekanizması (Chang ve diğerleri. 2012 ; Huang ve diğerleri. 2010 ; Nel ve diğerleri. 2009 ; Sheline, Behrens ve Choi 2000 ; Wang ve diğerleri. 2014a ; Xia ve diğerleri. 2008 ).

Apaf-1, Apoptotik proteaz aktive edici faktör 1; Cyt C, sitokrom C; ICAM-1, hücre içi hücre yapışma molekülü-1; IL-8, interlökin-8; MCP-1, monosit kemotaktik protein-1; JNK, c-Jun N-terminal kinazı; Δψ m, mitokondri membran potansiyeli; PARP, poli(ADP-riboz) polimeraz-1; ROS, reaktif oksijen türleri.
Damlatmadan 1 ay sonra çözülen artan LDH salınımı, hücre sayısı ve nötrofil içeriği ile kanıtlandığı gibi geri dönüşümlü inflamasyon. Warheit, Sayes ve Reed ( 2009 ), 3 µm ZnO mikropartiküllerinin (25 veya 50 mg/m3 ) soluma maruziyetini ve 300 nm ZnO NP (1 veya 5 mg/kg vücut ağırlığı) damlatma yoluyla transi- LDH salınımındaki yükselme ve protein ve nötrofil seviyeleri ile belirlendiği üzere BALF’de ölçülen enflamasyon. Wang et al. ( 2010 ), sıçanlarda 3 gün boyunca günde iki kez 20 nm ZnO NP’nin (2.5 mg/kg vücut ağırlığı) solunmasının 12 saat sonra karaciğerde ve sonrasında böbreklerde Zn içeriğini arttırdığını kaydetti.

36 saat Histopatoloji, karaciğer ve akciğer dokularında hasar ortaya çıkardı (Wang ve ark. 2010 ).
C57BL/6 fareleri, 2 veya 13 hafta süreyle inhalasyon yoluyla ZnO NP’ye (3.5 mg/m3 , 4 saat/gün) maruz bırakıldı ve maruziyetten 1 saat veya 3 hafta sonra öldürüldü (Adamcakova-Dodd ve diğerleri 2014 ) . ZnO NP’nin partikül boyutu 15 ± 4 nm (ortalama ± SD) idi ve çinkoit kristalliydi. İki haftalık çalışmada, ZnO NP makrofaj düzeylerini artırdı
maruziyetten 1 saat sonra otopsi yapılan hayvanların IL-12 ve MIP-1α’sında BALF ve sayısal artış,
ancak bu değişiklikler, maruziyetten 3 hafta sonra nekropsisi yapılan hayvanlarda önemli değildi. BALF’de, iki haftalık çalışmada maruziyetten 3 hafta sonra LDH aktivitesi önemli ölçüde yükselmiştir. 13 haftalık bir çalışmada, ZnO NP, 1 saat veya 3 saat içinde nekropsisi yapılan hayvanların BALF’sindeki makrofaj sayısını artırdı.

maruziyetten sonraki hafta, Bununla birlikte, hem 2 haftalık hem de 13 haftalık çalışmalarda akciğer histopatolojik değişiklikleri gözlenmedi. Bu nedenle veriler, ZnO NP’nin inhalasyon yoluyla 13 haftalık düşük toksik potansiyel uyguladığını ileri sürmüştür (Adamcakova-Dodd ve ark. 2014 ).
5 gün süreyle aerosollerle (0,5, 2,5 ila 12,5 mg/m3 aralığında) kaplanmış ZnO NP’ye (20-200 nm) maruz bırakılan sıçanlar, maruziyetten 14 veya 21 gün sonra gözlendi (Landsiedel ve ark. 2014 ). BALF ve solunum yolu histopatolojisi incelendi. Beş günlük ZnO NP maruziyeti toplam hücre sayısını ve polimorfonükleer nötrofilleri (PMN), lenfositleri, monositleri, toplam protein içeriğini ve gama-glutamil transpeptidaz (GGT), LDH,
BALF’de ALP ve N-asetil-β-(D)-glukozaminidaz (NAG). Sitokin dahil olmak üzere çeşitli aracılar
indüklenmiş nötrofil kemoatraktan 1 (CINC-1), klusterin, sistatin C, granülosit kemotaktik protein 2 (GCP-2), monosit kemoatraktan protein-1 (MCP-1), makrofaj koloni uyarıcı faktör (M-CSF), makrofaj -türetilmiş kemokin (MDC), miyeloperoksidaz (MPO) ve osteopontin (OPN), 5 günlük ZnO NP tedavisinden sonra sıçanların BALF’sinde yükselmiştir. Sıçanlarda 5 gün sonra nazal kavitede olfaktör epitelde orta derecede multifokal nekroz ve akciğerde granülositik infiltrasyon tespit edildi. ZnO NP’ye atfedilen olumsuz sonuçlarda çeşitli özelliklere bağlı olarak önemli farklılıklar olabileceği de not edilmelidir. Karakteristikler arasında NP türleri, fizikokimyasal özellikler, doz, boyut, birikim, organizmaların duyarlılığı, saflık, maruz kalma süresi, maruz kalma süresi ve yolları bulunur (Alaraby et al.2016 ; Braakhuis et al. 2016 ; Kang, Lim ve Han 2013 ; Kermanizadeh et al. 2016 ; Kim et al. 2015 ; Lim et al. 2014 ).
toksikokinetik
Hayvanlarda ve insanlarda ZnO’nun emilimi, dağılımı, metabolizması ve atılımı risk değerlendirmesi yapmak için bilgilendiricidir. ZnO’nun toksikokinetiği için çeşitli çalışmalar mevcuttu.
absorpsiyon
Kapur et al. ( 1974 ), tavşanlarda ZnO’nun perkütan absorpsiyonunu inceledi. 65 Zn’nin ciltte tutulması, uygulamadan 6-24 saat sonra %3 ile %65 arasında değişmiştir.
yönetim. 65 Zn, kıl gövdesinin keratojen bölgesinde ve deri altı kas tabakasında da bulundu. 68 ZnO nano boyutlu ve daha büyük parçacıklar içeren güneşten koruyucular tüysüz farelere dermal olarak uygulandığında, ZnO’nun cilde nüfuz etme olasılığı belirgin şekilde arttı (Osmond-McLeod ve diğerleri 2014 ).
Bir insan vaka raporu, ZnO’nun yaralı cilde nüfuz ettiğini göstermiştir (Hallmans 1977 ). Yanık hastalarının yara tedavisi sırasında yara bölgesine yaklaşık 7.5 g ZnO/100 g içeren Zn yapışkan bant uygulandı. 3 ~ 18 günlük tedaviden sonra, maksimum serum Zn seviyeleri
28.3 umol/l. Agren ( 1991 ), yaralı insan önkol derisinde ZnO pansumanlarından Zn aktarımı buldu. Pansuman 48 saat sürdürüldü. Sonuç olarak, uygulanan Zn dozunun (450 µg) %12’si yaralı cilt bölgesine girmiştir. Pirot et al. ( 1996 ), ZnO’dan salınan Zn’nin perkütan absorpsiyonunu gösterdi. ZnO içeren merhem in vitro olarak insan derisine topikal olarak uygulandı . Zn’nin merhemden perkütan absorpsiyonunun 72 saat sonra uygulanan dozun %0.36’sı (%0.09-1.19) olduğu tahmin edilmiştir.
Dussert, Gooris ve Hemmerle ( 1997 ) güneş kremi emülsiyonlarının insan derisi üzerindeki dağılımını ve penetrasyonunu in vitro olarak araştırdı . Karın insan derisi, plastik cerrahi sırasında elde edildi. Test emülsiyonu olarak Spectra peçe mineral yağı veya kaprilik/ kaprik trigliserit (MOTG, Tioxide spesiyaliteleri, İngiltere) kullanıldı, bu da %60 ZnO dispersiyonu (ortalama uzunluk, 116.8 nm) idi.
± 8.5). Veriler, cilde topikal uygulamanın, stratum corneum üzerinde neredeyse düzenli bir ZnO dağılımı ile sonuçlandığını göstermiştir. Ayrıca ZnO’nun deri içine hücre içi veya hücreler arası penetrasyonu saptanmadı. Lansdown ve Taylor ( 1997 ) , Yeni Zelanda Beyaz tavşanlarında 0.2 ml %20 ZnO’yu topikal olarak uygulayarak ZnO’nun in vivo penetrasyon çalışmasını yürütmüştür. Dermise veya epidermise hiçbir yan etki ve penetrasyon olmadı. Gamer, Leibold ve Van Ravenzwaay ( 2006 ) , 5 aylık evcil bir domuzdan alınan deride in vitro olarak ZnO penetrasyon potansiyelini araştırdı . Mikro ince ZnO (kaplanmamış, 80 nm) partikülleri, yaklaşık 400 µg/cm2’lik bir maruz kalma dozu ile uygulandı .. Zn’nin ortalama toplam geri kazanımı, uygulanan dozun %102 ila %107’si arasında değişmiştir. ZnO’nun stratumdan geçmediği bulundu.

Bu deneysel koşullar altında domuz derisinin korneumu. Çapraz ve ark. ( 2007 ), ZnO’nun deriye nüfuzunun ihmal edilebilir düzeyde olduğunu kaydetmiştir. Gönüllü kadın insan derisine üç güneş koruyucu formülasyonu uygulandı. Formülasyonları şu şekildeydi: ağırlıkça %60 silikon kaplı ZnO içeren dispersiyon, ağırlıkça %20 ZnO içeren güneş koruyucu emülsiyon ve ZnO içermeyen güneş koruyucu emülsiyon. ZnO’nun ortalama parçacık boyutu yaklaşık 15 ~ 40 nm idi. Üç formülasyonun 24 saat boyunca insan epidermal membranı üzerinde işlenmesi, uygulanan ZnO’nun %0.03’ünden daha azının emildiğini gösterdi; bu nedenle ZnO’nun insan epidermal membranına nüfuz etmesi beklenmez. Zvyagin et al. ( 2008 ), ZnO’nun eksize edilmiş ve in vivo olarak topikal uygulamasının sonuçlarını bildirdi.Insan derisi.

Veriler, ZnO NP’nin stratum corneum’da, deri kıvrımlarında ve saç folikülü köklerinde bulunduğunu gösterdi, bu da ZnO NP’nin dermal penetrasyon potansiyeli olmadığını düşündürdü. Lin et al. ( 2011 ), ZnO NP’nin herhangi bir deri penetrasyonunu sağlam halde gözlemlemedi ve bant, zamanla ilişkili tek foton sayımı (TCSPC) kullanarak insan derisini soydu. ZnO NP’nin insan deneğin ön koluna uygulanmasından sonra bant soyma işlemi gerçekleştirilmiştir. Gönüllü denekler arasında sedef hastalığı veya atopik dermatitli sekiz kişi vardı. Silikonat kaplı ZnO NP, sağlıklı gönüllülere 2 mg/ cm2 (4 veya 24 saat boyunca) ve 14 mg/cm2 dozlarında uygulandı.(2 saat boyunca) cilt lezyonları olan bireylere. ZnO NP’nin TCSPC tekniği kullanılarak gerçek zamanlı ölçümü, ZnO NP’nin hiçbir grupta insan derisine nüfuz etmediğini göstermiştir. Tablo 6 , ZnO’nun dermal penetrasyonunu özetlemektedir.
Cho et al. ( 2013 ), ZnO NP’nin ağızdan verilen TiO2’ye kıyasla kolayca emildiğini ve daha sonra dağıldığını bulmuştur. ZnO NP (ortalama ± SD,
89.2 ± 44.7 nm; 134.2, 268.4 veya 536.8 mg/kg/gün hekzagonal kristalli), erkek ve dişi SD sıçanlarına 13 hafta boyunca oral yoldan uygulandı. ZnO NP’nin sistemik absorpsiyonu doza bağımlıydı, ancak tam kandaki Zn seviyeleri düşüktü ve en yüksek dozda kanda 6 µg/g’den daha düşük konsantrasyonlar vardı.
536.8 mg/kg/gün.

Dağıtım
Ansari et al. ( 1975 ), kalp, böbrekler dahil olmak üzere sıçan organlarındaki Zn seviyelerindeki değişiklikleri araştırdı.
karaciğer, kas, ince bağırsak ve tibia. Erkek sıçanlar 42 gün boyunca 600 µg/g Zn takviyesi içeren bir diyetle beslendi. Sonuçlar doku metal konsantrasyonunda sayısal artışlar gösterdi.
Bununla birlikte, Zn’deki değişikliklerde bir model yoktu ve sadece birkaç değişiklik önemliydi. Ayrıca, Ansari ve ark. ( 1976 ) ZnO eklendikten sonra kalp, böbrek, karaciğer, kas ve tibia gibi dokulardaki metal konsantrasyonunu inceledi.
8400 μg/g’a kadar konsantrasyonlarda diyet
Erkek sıçanlarda 21 gün. 1.200 μg/g’a kadar doku Zn seviyelerinde önemli bir değişiklik olmamıştır. Kalp ve kaslardaki çinko konsantrasyonları, Zn takviyelerinden belirgin şekilde etkilenmedi
herhangi bir dozda. Kemik, karaciğer ve böbreklerde 2.400 ~ 7.200 μg/g yükseltilmiş doku Zn seviyeleri ile çinko tedavisi.

Aamodt ve ark. ( 1979 ) , oral veya intravenöz (iv) uygulamadan sonra Zn dağılımının in vivo insan çalışmasını bildirdi . On yedi hastaya oral veya iv yolla 50 µCi Zn-69 m uygulandı. Veriler, alımdan sonra karaciğere taşınan Zn’nin daha sonra vücudun diğer bölgelerine dağıldığını gösterdi. Sturniolo et al. ( 1991 ), 11 sağlıklı insan gönüllü ile yürütülen bir Zn tolerans testi kullanarak Zn emilimini etkileyen faktörleri araştırdı ve plazmadaki metal seviyelerinin 3 saatlik oral alımdan sonra zirveye ulaştığını buldu. Schiffer et al. ( 1991) Zn katyonlarına diyetle maruz kalmanın ürettiği etkileri inceledi. Ek Zn sülfat içeren bir diyetle beslenen dişi SJL farelerinde, kemik, böbrek, karaciğer ve pankreasta yüksek metal birikimleri meydana geldi. Son zamanlarda, erkek ve dişi SD sıçanlarına oral olarak iki ZnO NP (20 ve 70 nm) uygulandı (Baek ve ark. 2012 ). ZnO NP esas olarak karaciğer, akciğer ve böbrek gibi organlarda 72 saat içinde, partikül boyutları veya cinsiyetler arasında belirgin bir fark olmaksızın birikmiştir. Baek et al. ( 2012 ), karaciğer, akciğer ve böbreklerin, NP boyutu veya cinsiyetten bağımsız olarak ZnO NP’nin dağılımı ve toksisitesi için potansiyel hedef organlar olarak hizmet edebileceğini öne sürdü. Cho et al. ( 2013 ), ayrıca ZnO NP’nin (ortalama ± SD,
89.2 ± 44.7 nm; 134.2, 268.4 veya 536.8 mg/kg/gün’lük altıgen kristalli), karaciğerde en yüksek Zn birikimini ortaya çıkardı (en yüksek 536.8 mg/kg/gün dozunda yaklaşık 75 ug/g karaciğer). Choi et al. ( 2015 ) yakın zamanda sıçanlarda tek bir iv ZnO NP enjeksiyonunun esas olarak karaciğer, böbrekler, akciğer ve dalakta dağıldığını, ancak timus, beyin ve testislerde olmadığını göstermiştir.
Metabolizma
Fizyolojik bir bakış açısına göre, Zn insanlarda metabolize edilmez (US EPA 2005a), ancak proteinlere bağlanır veya organellerde iki değerli bir katyon olarak bulunur (Frazzini ve diğerleri 2006 ). Çinko, çeşitli anyonlar veya negatif yüklü kısımlara sahip proteinler ile elektrostatik olarak etkileşime girebilir.
Boşaltım
Zn düzeylerindeki değişiklikler, 42 güne kadar 600 μg/g metal içeren bir diyetle (Ansari ve ark. 1975 ) ve 21 gün boyunca 1.200-8.400 μg/g Zn içeren bir diyetle beslenen sıçanların dokularında belirlendi (Ansari ve ark. 1976 ) . Bunların içinden
Çalışmalarda, diyet alımı arttıkça Zn atılımı doğrusal olarak arttı. ZnO NP dışkıyla atılabilir ve
Tablo 6. ZnO’nun dermal penetrasyon potansiyeli.
Boyut (ortalama
Deneme sistemi Kaplama veya aralık) Başvuru koşulları Sonuçlar Referans
laboratuvar ortamında
Insan derisi çoktan mikro ince Merhem, 72 saat – -0,36% emilim Pirot et al.
çinko (1996)

uygulanan doz
Insan derisi çoktan 116,8 nm Ticari güneş koruyucu formülasyonu (w/o – Hücre içi yok gün batımı,
emülsiyon) penetrasyon Gooriler ve
Hemmerle
(1997)

domuz derisi kaplanmamış 80 nm %10,3 ZnO’lu s/y emülsiyonu, test formülasyonunun nominal dozu, 24 saat boyunca 4 mg/ cm2 – Önemli penetrasyon yok Oyuncu, Leibold ve
İtibaren
Ravenzwaay
Insan derisi polimetilsilseskioksan 15– 2 Güneşten koruyucu formülasyonlar , 10 mg/ cm2 – Sınırlı penetrasyon ( 2006 ) Çapraz ve ark.
40 nm 24 saat: Kaprilik/kaprikte %60 ZnO dispersiyonu stratum corneum’un (2007)

trigliserit; %20’lik tipik o/w emülsiyonu
ZnO
Insan derisi çoktan 26– 30 nm %19 ZnO, 6 mg/cm2 içeren ticari güneş koruyucu formülasyonu – Penetrasyon kanıtı yok, Zvyagin et al. ( 2008 )

24 saat ciltte birikim
kıvrımlar ve/veya saç
Insan derisi Kaplanmış 100– %1 ZnO, 2 mg/cm2 ile s/ y emülsiyonu folikül kökleri Kanıt yok Durand et al.
200 nm 24 saat penetrasyon, (2009)

ciltte birikim
kıvrımlar ve/veya saç
foliküller
Çıplak fare derisi kaplanmamış 10 nm %10 ile nüfuz arttırıcı araç içine nüfuz Kuo et al.
ZnO Stratum corneum (2009)

canlıda
Tavşan çoktan < 2–20 4 saat (1 gün) boyunca %20 ZnO ile süspansiyon veya – Önemli değil Lansdown
um Günde 2 saat (3 gün) penetrasyon ve Taylor
(1997)

Insan derisi çoktan 26– 30 nm 24 saat boyunca %19 ZnO, 6 mg/cm2 içeren ticari güneş koruyucu formülasyonu – Penetrasyon kanıtı yok, Zvyagin et al. ( 2008 )

ciltte birikim
kıvrımlar ve/veya saç
İnsan bozulmamış cilt; silikonat 35 nm Güneşten koruyucu formülasyon, 2 ve 14 mg/cm2 folikül kökleri – Önemli değil Lin et al.
sedef hastalığı/atopik 4 ve 24 saat: Kaprilikte %60 ZnO dağılımı penetrasyon (2011)

hastalık kaprik trigliserit
İnsan bozulmamış cilt; çoktan 20– 2 saat boyunca ticari güneş koruyucu formülasyonu Deri kanıtı yok Filipe ve diğerleri,
şeritler 60 nm penetrasyon (2009)
(15 defadan fazla)
ve oklüzyon;
sedef hastalığı
İnsan bozulmamış cilt kaplanmamış 19 nm; >100 nm o/w ile ticari güneş koruyucu formülasyonu: ~%20 68 ZnO, 2 mg/cm2 , tekrarlanan – Her ikisinde de minimum penetrasyon gözlemlendi 19 Gülson et al. ( 2010 )

5 gün boyunca günde iki kez uygulama ve >100 nm
biliyer sistem, ancak NP’nin küçük bir kısmı idrar yoluyla temizlenebilir (Baek ve ark. 2012 ; Paek ve ark. 2013 ). ZnO NP’nin biyokinetiği Choi ve Choy ( 2014 ) tarafından detaylı olarak incelenmiştir.
Doz-yanıt değerlendirmesi
İnsanlar için bir referans dozu (RfD) hesaplamak için, NOAEL elde etmek için 13 haftalık oral tekrarlanan hayvan toksisite çalışmalarından elde edilen veriler analiz edildi (Seok ve ark. 2013 ). Oral NOAEL olarak kabul edilir.
Sıçanlar için 268.4 mg/kg/gün.
RfD ¼ NOAEL ¼ 268:4mg=kg=gün ¼ 2:68mg=kg=gün
Son zamanlarda güneş koruyucu spreyler geliştirildi ve pazarlandı (Lu ve ark. 2015 ). İnsanlar güneş koruyucu spreyler kullanılarak inhalasyon yoluyla ZnO NP’ye maruz kalabilir. Bu nedenle, ZnO NP’ye insan maruziyeti için inhalasyon yolunun dikkate alınması gerekir. Ruj uygulaması için Kore’de ZnO NP içeren kozmetik bir ruj ürünü olmamasına rağmen ağızdan ZnO NP alımı göz ardı edilemez (KCII 2012). Bu nedenle, insanların ZnO NP’ye maruz kalması için oral yol da düşünülmüştür. Yetişkinlerin kozmetiklere maruz kalma ortalama düzeyi, Cosmetic, Toiletry and Fragrance Association’dan (CTFA 2005) elde edilmiştir. Kozmetiklerde maksimum ZnO konsantrasyonu (%17)
UFA×UFH
10×10
ilgili cos-‘un en yüksek değeri olarak seçilmiştir.
İnsanlarda tür içi farklılıklar (UF H ) için 10 ve hayvanlar ve insanlar arasındaki türler arası farklılıklar (UF A ) için 10 belirsizlik faktörü kullanılır. Daha sonra, NOAEL kullanılarak, insanlar tarafından ZnO alımı için oral RfD 2.68 mg/kg/gün olarak hesaplanabilir.
Maruziyet değerlendirmesi
Kore’de ZnO 235 yerli kozmetik üründe %0.05–%17 konsantrasyonda kullanılmıştır (KCII (The Foundation of Korea Cosmetic Industry Institute) 2012 ). Toz tip ürünler, ZnO içeren kozmetiklerin en yüksek sayısına (60) sahiptir ( Tablo 2 ). ZnO’nun partikül boyutu hakkında belirgin bir bilgi yoktu. Nano boyutlu ZnO hammaddeleri şu anda ticari olarak temin edilebilir (Z-Cote®, BASF SE; Nanox, Elementis; Nano TEC® 50 ve Nano® 60, Grillo Zinkoxid GmbH; Finex-50, Sakai Chemical; MZ 30, Tayca; Zinc Oxide Neutral, Symrise GmbH; Zano® 10, Umicore; Z-Cote® HP1, trietoksikaprililsilan ile kaplanmış ZnO, BASF SE; Z-Cote® MAX, dimetoksidifenilsilantrietoksikapri-lilsilan çapraz polimer ile kaplanmış ZnO, BASF SE; dimetikon ile kaplanmış Çinko Oksit , Symrise GmbH; Zano®
10 Plus, oktiltrietoksisilan ile kaplanmış ZnO, Umicore) (SCCS 2012b). Ayrıca nano boyutlu ZnO hammaddeli nihai kozmetik ürünler de mevcuttur (W/O emülsiyon, %8.4 kaplamasız ZnO, Unilever; W/O emülsiyon, %20 kaplamalı ZnO, Umicore; O/W emülsiyon, %9 kaplamalı ZnO, Umicore O/W emülsiyonu, %2.2 kaplamalı ZnO, Unilever; O/W emülsiyonu, kaplamalı ZnO, Proctor & Gamble) (SCCS 2012b). Tablo 2 , ZnO bazlı kozmetik ürün tiplerinin başlıca maruziyet yolunun cilt olduğunu göstermektedir.
metik türü. Ayrıca, Pirot ve ark. tarafından bildirilen absorpsiyon oranı değeri için en yüksek sonuç (%1.19) kullanılmıştır. ( 1996 ). Bulgumuz, ZnO’nun dermal SED’sinin 0,0035 ila 0,5988 mg/kg/gün arasında değiştiğini göstermiştir ( Tablo 7 ). Dermal SED aşağıdaki denklemle hesaplanır:

SED = A (g/gün) × 1.000 mg/g × C (%)/100 × Dap (%)/100
60 kg
SED (mg/kg vücut ağırlığı/ : Sistemik maruziyet dozaj günü)
A (g/gün) : Günlük kullanılan kozmetik miktarı
C (%) : İzin verilen maksimum kozmetik içerik konsantrasyonu
DAP (%) : Kozmetik içeriğin deriden emilim oranı
60 kg : Ortalama vücut ağırlığı
Ayrıca, güneş kreminde kullanılan ZnO NP’nin yollara (cilt, ağızdan ve soluma) ve ürün türlerine (krem/losyon, itici sprey tipi ve pompalı sprey tipi) göre maruz kalma değerlendirmesi Tablo 9’da (A, B, C ) açıklanmıştır. ).
Risk karakterizasyonu
Korelilerde kozmetik ürünlerin kullanımı yoluyla ZnO için sistemik maruz kalma dozu (SED) ve güvenlik marjı (MOS), hayvan çalışmalarından elde edilen NOAEL kullanılarak tahmin edilmiştir ( Tablo 8 ). Hesaplanan MOS 448,2 ile 76,685.7 arasında değişmektedir ( Tablo 8 ). Bu nedenle, MOS 100’ü aştığı için tahmini ZnO maruziyetinin güvenli olduğu kabul edilir. Ürün türleri (krem, losyon, sprey ve itici gaz) ve tüm yollar (cilt, oral ve inhalasyon) dikkate alınarak güneşten koruyucularda ZnO risk değerlendirmeleri de yapılmıştır. kullanarak
Tablo 7. Korelilerde kozmetik ürünlerde ZnO’nun sistemik maruz kalma dozunun (SED) hesaplanması.
Tip N a Ortalama uygulanan kozmetik miktarı (g) b Yetişkin ağırlığı (kg) c Maksimum konsantrasyon (%) d Dermal emilim oranı (%) SED (mg/kg/gün)
Pudra 60 17.76 60 8.0 1.19 0.2818
kapatıcı 41 15.0 0.5284
Deri 30 12.0 0.4227
pakt 27 17.0 0.5988
güneş kremi 25 5.0 0.1761
leke kremi 17 5.0 0.1761
Ambalaj 11 3.0 0.1057
göz farı 9 5.0 0.1761
kamuflaj kremi 6 0.1 0.0035
Temel 6 5.0 0.1761
Losyon 2 14.0 0.4931
Krem 1 2.0 0.0704
a ABD’de yetişkinlere uygulanan ortalama kozmetik miktarı (CTFA, 2005); b yetişkinin tipik vücut ağırlığı; c ilgili kozmetik ürün tipinde maksimum ZnO konsantrasyonu (KCII 2012); d Emilim hızı (Pirot ve diğerleri, 1996 ).
hassas insan alt popülasyonundan türetilen 0.166 mg/kg/gün (dahili doz) insan NOAEL’i (ECB 2004; SCCS 2012b) ( Tablo 9 ). Bu değerlendirmede, insan NOAEL’inin kullanılması nedeniyle MOS 1’in güvenlik sınırı uygulanabilir. Dermal maruziyetin MOS değerleri krem/losyon tipi için sırasıyla 7,37 ve sprey tipi için 8,64 olarak hesaplanmıştır.
Tablo 8. Korelilerde kozmetik ürünlerin kullanımı yoluyla ZnO güvenlik payının (MOS) tahmini.
Tip SED (mg/kg/gün) NOAEL (mg/kg) MOS
Pudra 0.2818 268.4 952.4
kapatıcı 0.5284 507.9
Deri 0.4227 635.0
pakt 0.5988 448.2
güneş kremi 0.1761 1,524.1
leke kremi 0.1761 1,524.1
Ambalaj 0.1057 2,539.3
göz farı 0.1761 1,524.1
kamuflaj kremi 0.0035 76,685.7
Temel 0.1761 1,524.1
Losyon 0.4931 544.3
Krem 0.0704 3,812.5
Seok ve diğerlerinden bir NOAEL. ( 2013 )
NOAEL, gözlenen yan etki düzeyi; SED, sistemik maruz kalma dozu.
İtici sprey tipi için inhalasyon maruziyetinin MOS değeri 12.87 olarak tahmin edilmiştir. Oral ve inhalasyon maruziyetinin MOS değerleri, itici sprey tipi için sırasıyla 2.54 ve pompalı sprey tipi için 2.42 idi ( Tablo 9 A, B, C). Oral maruziyetin oral MOS değerinin de olduğu tahmin edilmiştir.
3.32 Güneşten koruyucularla dudak uygulaması için. Formülasyon tiplerine göre MOS değerleri sırasıyla krem/losyon için 2,29, pompalı sprey için 1,2 ve itici sprey için 1,13 olarak tahmin edilmiştir. Herşey
MOS hesaplaması için denklemler ve parametreler ayrıntılı olarak Tablo 9’da sunulmaktadır .
Özet ve sonuç
Çinko oksit, kozmetik ürünler de dahil olmak üzere birçok uygulamada etkili bir fiziksel UV engelleyici olarak kullanılan çok yönlü bir bileşiktir (Djurisic ve Leung 2006 ). ZnO NP, şu anda ticari güneş kremlerinde bulunan tüm aktif bileşenlerin en geniş UV korumasını uygular (Pinnell ve ark. 2000 ).). Bu nedenle birçok kozmetik ürünün ZnO veya TiO2 gibi fiziksel UV blokerleri içermesi doğaldır. Ancak biyolojik sistemlerde ZnO NP’nin farmakokinetiği ve doku dağılımı hakkında çok az şey bilinmektedir. Şu anda, ZnO NP, ticari kozmetik ürünlere maruz kalmanın insan sağlığı üzerindeki potansiyel olumsuz etkileri açısından kapsamlı bir şekilde değerlendirilmemiştir. Bu nedenle, mevcut verilere dayanarak ZnO’nun güvenlik değerlendirmeleri ele alınmıştır. Genel olarak, ZnO NP’nin kronik oral maruziyetinin hayvanlarda gözle görülür belirgin toksik tepkiler üretmediği bildirilmektedir (Clayton ve Clayton 198182; Straube, Schuster ve Sinclair 1980 ). Ek olarak, topikal olarak uygulanan ZnO, hayvanlar üzerinde yapılan deneylerde hafif tahrişe neden olmuştur (Lansdown 1991 ).). Ancak, ZnO’nun üreme veya gelişimsel toksik etkilerine dair bazı kanıtlar vardı (Bleavins ve diğerleri 1983 ; Ketcheson, Barron ve Cox 1969 ; Pal & Pal 1987; Samanta ve Pal 1986 ; Schlicker ve Cox 1968 ). ZnO NP’nin in vitro ve in vivo sistemlerde de genotoksik olduğu gösterilmiştir (Dufour ve ark. 2006 ; Gerloff ve ark. 2009 ; Osman ve ark. 2010 ; Sharma ve ark. 2009 , 2012 ).
Tablo 9. Güneş kremlerinde ZnO için sistemik maruz kalma dozunun (SED) ve güvenlik marjının (MOS) hesaplanması.
parametreler
Cilt maruziyeti hesaplaması için parametreler Değerler Ref.
Tutar
(krem/losyon türü uygulanmış)
Tutar
(sprey türü uygulandı) a
Ac 18.000 mg MFDS, (2013); SCCS, (2012a)
15.300 mg Bremmer, Pruˇıd Homme De Lodder ve Van Engelen ( 2006a ); Roth et al. ( 2011 )
ZnO b C konsantrasyonu %25 MFDS (2014)
Deri yoluyla absorpsiyon ABS’leri %0.03 SCCS (2012b)
Vücut ağırlığı BW 60 kg
NOAEL NOAEL (oral, insana duyarlı alt popülasyon) 0.166 mg/kg/gün (dahili doz)
ECB (2004); SCCS (2012b)
Deri yoluyla SED ve MOS
Cilt maruziyeti ve MOS (Krem/losyon tipi) SEDsc = (Ac × C × ABSs/BW) 0.0225 mg/kg/gün
MOSsc = (NOAEL/SEDsc) 7,37 g
Cilt maruziyeti ve MOS (sprey tipi)
Teneffüs yoluyla maruz kalma hesaplaması için parametreler
SEDss = (Kıç × C × ABSs/BW) 0.0192
MOSss (NOAEL/SEDss) 8.64
Solunan miktar: sprey tipi 100 18.000 mg olarak
ZnO b C konsantrasyonu %25 MFDS (2014)
Havadaki fraksiyon 500 AF %15 Bremmer, Pruˇıd Homme De
Lodder ve Van Engelen ( 2006a ); Rothe ve diğerleri ( 2011 )
İlgili maruziyet için madde miktarı EA (As × C × AF) 675 mg
Maruziyet süresindeki dağılım hacmi (t1) V1 2.000 L Bremmer, Pruˇıd Homme De Lodder ve Van
Maruziyet süresindeki dağılım hacmi (t2) V2 10.000 L Engelen ( 2006b ); Rothe et al. ( 2011 )
IR 10,9 L/ dk’da inhalasyon hızı Jang ve ark. ( 2007 )
Maruziyet süresi 1 saat 1 2 dk Bremmer, Pruˇıd Homme De Lodder ve Van
Maruz kalma süresi 2 t2 18 dk
İlk 2 dakika içinde solunabilecek potansiyel miktarIA1 = {[(EA/V1)] × IR × t1} 7.3575
Melek ( 2006b ); Rothe et al. ( 2011 )
Sonraki 18 dakika boyunca solunabilecek potansiyel miktar
IA2 = [(EA/V2)] x IR x t2 13.2435
Madde değişimi f G 0.75 ECB, (2003) Alveollere ulaşan fraksiyon, <10 μm RFpps (solunabilir fraksiyon) (itici sprey tipi) %5 CIR, (2012) Fraksiyon alveollere ulaşmaz, fraksiyon >10 μm NRFpps (itici sprey tipi) %95
Alveollere ulaşmayan fraksiyon, >10 μm NRFps (pompalı sprey tipi) fraksiyon %100 Rothe ve ark. ( 2011 )
Akciğer yoluyla absorpsiyon ABSl %100 ECB (2004)
Oral ABSo yoluyla absorpsiyon %20
Vücut ağırlığı BW 60 kg
NOAEL NOAEL: oral, insana duyarlı alt popülasyon 0.166 mg/kg/gün (dahili doz)
ECB (2004); SCCS (2012b)
Solunum yoluyla SED ve MOS
Güneş kremi yoluyla inhalasyona maruz kalma ve MOS (itici spreySEDI =
0.0129 mg/kg/gün
tip)
Güneş kremi (itici sprey tipi) yoluyla inhalasyon yoluyla ağızdan maruz kalma ve MOS
[(IA1+IA2) × G × RF × ABSl/BW]
MOSi = (NOAEL/SEDi) 12.87
SEDopps = (IA1 + IA2) × NRFpps × ABSo/BW 0,0653 mg/kg/gün MOSop = (NOAEL/SEDopps) 2,54
( Devamı )

Tablo 9. (Devam).
parametreler
Cilt maruziyeti hesaplaması için parametreler Değerler Ref.
Güneş kremi (pompalı sprey tipi) yoluyla inhalasyon yoluyla oral maruziyet ve MOS
SEDops =
[(IA1+IA2) × NRFps × ABSo/BW]
0.0687 mg/kg/gün
MOSops = (NOAEL/SEDops) 2.42
Dudak uygulaması yoluyla oral maruziyet hesaplaması için parametreler
Dudaklara uygulanan güneş koruyucu miktarı Al 60 mg MFDS (2013); SCCS (2012a)
Maksimum ZnO b C konsantrasyonu %25 MFDS (2014)
Oral ABSo 20% ECB yoluyla absorpsiyon (2004)
Vücut ağırlığı BW 60 kg
NOAEL NOAEL (oral, insana duyarlı alt popülasyon) 0.166 mg/kg/gün (dahili doz) ECB (2004); SCCS (2012b)
Ağız yoluyla SED ve MOS (dudak uygulaması)
Güneş kremi yoluyla oral maruziyet ve MOS (dudak uygulaması) SEDo = (Al × C × ABSo/BW) 0,05 mg/kg/gün
MOSo = (NOAEL/SEDo) 3.32
Güneş koruyucu ürün türleri ile maruz kalma
Krem/losyon tipi SEDc = (SEDsc + SEDo) 0,0725 mg/kg/gün
Pompa püskürtme tipi SEDps = (SEDo + SEDss + SEDops) 0.1379 mg/kg/gün
İtici sprey tipi SEDpps = SEDo + SEDss + SEDopps + SEDi 0.1474 mg/kg/gün
Güneş koruyucu ürün türleri aracılığıyla MOS
Krem/losyon tipi MOSc = (NOAEL/SEDc) 2,29 h
Pompa püskürtme tipi MOSps = (NOAEL/SEDps) 1,20 h
İtici sprey tipi MOSpps = (NOAEL/SEDpps) 1,13 h
a Püskürtülen güneş koruyucu sprey miktarı 18 g/gün (güneş koruyucu losyona eşit) ve cilde uygulanan güneş koruyucu miktarı, püskürtülen miktarın (18 g) %85’i olarak kabul edilmiştir.
b ZnO ile ilgili kozmetik düzenleme, Kore’de maksimum konsantrasyon.
c Püskürtülen güneş koruyucu sprey miktarı 18 g/gün (güneş koruyucu losyona eşit) olarak kabul edilmiştir.
d Havadaki oranın püskürtülen miktarın %15’i olduğu varsayılmıştır.
e Koreli erkeklerin ortalama inhalasyon hızı.
f Hava ve havadaki partiküllerin %25’i madde tutulumu olmaksızın akciğer tarafından solunmuştur.
g Güneş kremindeki ZnO nanoparçacıkları üzerinde SCCS risk değerlendirmesi, bir ondalık basamağa yuvarlanmış olan 7.4’lük bir MOS ile sonuçlanır (SCCS 2012b).
h Minimum MOS = 1.
Ayrıca fototoksisite, nörotoksisite ve immünotoksisite ZnO NP’ye bağlandı; bununla birlikte, belirgin bir kanserojenlik kanıtı yoktu.
ZnO NP insan derisinde dermal penetrasyon potansiyelinden yoksundur (Lin ve diğerleri 2011 ; Zvyagin ve diğerleri 2008 ). NP, çeşitli koşullarda farklı özellikler gösterdiğinden, ZnO NP’nin boyut ve partikül yapısının in vivo farmakokinetiğini nasıl etkilediğini anlamak önemlidir . Doz-yanıt değerlendirmeleri, son raporlara dayanarak ZnO NP için NOAEL, RfD ve SED’nin sırasıyla 268,4, 2,68 ve maksimum 0,5988 mg/kg/gün olarak tahmin edildiğini ortaya koymuştur (KCII 2012 ; Seok ve ark. 2013 ). Korelilerde her türlü kozmetik ürün kullanımında ZnO’nun en yüksek SED’sinin en fazla 0,5988 mg/kg/gün ZnO NP, güvenli maruz kalma düzeyi olması beklenir.
ZnO’nun risk karakterizasyonu, 268,4 mg/kg/gün oral NOAEL kullanıldığında, bu çalışmada elde edilen 448.2’lik en düşük MOS’un MOS = 100 güvenli limitleri içinde olduğunu açıkça göstermiştir ( Tablo 8 ). Kozmetikte dermal maruz kalan ZnO’dan doğru MOS hesaplamak mümkün değildi. Emilim açısından bağırsak ve derinin işlevleri göz önüne alındığında, ZnO için oral bir NOAEL hesaplamak mümkün olmuştur. Diğer yollara (ağızdan ve soluma) ve ürün tiplerine (krem, losyon, sprey ve itici) ilişkin risk değerlendirmeleri, MOS değerlerinin hepsinin daha büyük olduğunu kaydetti.
1. İnsan iç maruz kalma dozuna göre
0.166 mg/kg/gün ( Tablo 9 ) kanıtlar, SCCS’nin (Tüketici Güvenliği Bilimsel Komitesi), ZnO NP’nin neden olduğu akciğer iltihabı ile ilgili olmasına rağmen, güneş koruyucu olarak ZnO NP kullanımının tüketiciler için önemli bir tehdit oluşturmayabileceğini göstermektedir (ECB 2004). ; SCCS 2012b). Bununla birlikte, diğer bileşenlerle birlikte aşırı püskürtülen güneş koruyucu aerosollerin solunması ve çocuklar ve diğer hassas alt popülasyonlar üzerindeki potansiyel etkileri dikkate alındığında, kozmetik ürünlerin solunması yoluyla ZnO’ya maruz kalma, çocukların ve diğer duyarlı alt popülasyonların sağlığı için endişe kaynağı olabilir. .
Bu nedenle ZnO’nun risk değerlendirmesine göre bu ajan tüketici sağlığı için bir tehdit olarak görülmemekte ve bazı toksisiteleri olsa da mevcut düzenlemelere göre kozmetik ürünlerde güvenle kullanılabilmektedir. Bununla birlikte, UV’nin ZnO üretimine birlikte maruz kalmasına dikkat edilmelidir.
sinerjistik toksisite, ZnO’nun daha fazla araştırma gerektiren kapsamlı risk değerlendirmesi için dikkate alınması gereken bir faktör olabilir.

REFERANSLAR
Aamodt, R. L., W. F. Rumble, G. S. Johnston, D. Foster, and
R. I. Henkin. 1979. Zinc metabolism in humans after oral and intravenous administration of Zn-69m. The American Journal of Clinical Nutrition 32:559–69.
ACGIH (American Conference of Governmental Industrial Hygienists). 2005. Documentation of the TLV’s and BEI’s with other world wide occupational exposure values. CD- ROM Cincinnati, OH. 1: 45240–1634.
Adamcakova-Dodd, A., L. V. Stebounova, J. S. Kim, S. U. Vorrink, A. P. Ault, P. T. O’Shaughnessy, V. H. Grassian, and P. S. Thorne. 2014. Toxicity assessment of zinc oxide nanoparticles using sub-acute and sub-chronic murine inhalation models. Particle and Fibre Toxicology 11:15. doi:10.1186/1743-8977-11-15.
Agren, M. S. 1991. Influence of two vehicles for zinc oxide on zinc absorption through intact skin and wounds. Acta Dermato-Venereologica 71:153–56.
Alaraby, M., B. Bnnangi, R. Marcos, and A. Hernandez. 2016. Drosophila melanogaster as a suitable in vivo model to determine potential side effects of nanomaterials: A review. Journal Toxicogical Environment Health B 19:65–104. doi:10.1080/10937404.2016.1166466.
Annangi, B., L. Rubio, M. Alaraby, J. Bach, R. Marcos, and A. Hernández. 2016. Acute and long-term in vitro effects of zinc oxide nanoparticles. Archives of Toxicology 90:2201– 13. doi:10.1007/s00204-015-1613-7.
Ansari, M. S., W. J. Miller, J. W. Lassiter, M. W. Neathery, and R. P. Gentry. 1975. Effects of high but nontoxic dietary zinc on zinc metabolism and adaptations in rats. Proceedings of the Society for Experimental Biology and Medicine 150:534–36. doi:10.3181/00379727-150-39072.
Ansari, M. S., W. J. Miller, M. W. Neathery, J. W. Lassiter, R.
P. Gentry, and R. L. Kincaid. 1976. Zinc metabolism and homeostasis in rats fed a wide range of high dietary zinc levels. Proceedings of the Society for Experimental Biology and Medicine 52:192–94. doi:10.3181/00379727-152-39358. Ansari, S. A., M. M. Khan, S. Kalathil, A. Nisar, J. Lee, and M.
H. Cho. 2013. Oxygen vacancy induced band gap narrow- ing of ZnO nanostructures by an electrochemically active biofilm. Nanoscale 5:9238–92346. doi:10.1039/c3nr02678g. Baek, M., H. E. Chung, J. Yu, J. A. Lee, T. H. Kim, J. M. Oh,
W. J. Lee, S. M. Paek, J. K. Lee, J. Jeong, J. H. Choy, and S.
J. Choi. 2012. Pharmacokinetics, tissue distribution, and
excretion of zinc oxide nanoparticles. International Journal Nanomed 7:3081–97.
Baldwin, S., M. R. Odio, S. L. Haines, R. J. O’Connor, J. S. Englehart, and A. T. Lane. 2001. Skin benefits from con- tinuous topical administration of a zinc oxide/petrolatum formulation by a novel disposable diaper. Journal of the European Academy of Dermatology and Venereology 5 (Suppl. 1):5–11. doi:10.1046/j.0926-9959.2001.00002.x.
Becheri, A., M. Dürr, P. Lo Nostro, and P. Baglioni. 2008. Synthesis and characterization of zinc oxide nanoparticles: Application to textiles as UV-absorbers. Journal of Nanoparticle Research 10:679–89. doi:10.1007/s11051-007- 9318-3.
Bingham, E., B. Cohrssen, and C. H. Powell. 2001. Patty’s toxicology volumes 1–9, Vol. 2, 5th ed., 270. New York, NY: John Wiley & Sons.
Bleavins, M. R., R. J. Aulerich, J. R. Hochstein, T. C. Hornshaw, and A. C. Napolitano. 1983. Effects of excessive dietary zinc on the intrauterine and postnatal development of mink. The Journal of Nutrition 113:2360–67.
Blum, J. L., J. R. Edwards, W. C. Prozialeck, J. Q. Xiong, and
J. T. Zelikoff. 2015. Effects of maternal exposure to cad- mium oxide nanoparticles during pregnancy on maternal and offspring kidney injury markers using a murine model. Journal of Toxicology and Environmental Health. Part A 78:711–24. doi:10.1080/15287394.2015.1026622.
Braakhuis, H. M., F. R. Cassee, P. H. Fokkens, L. J. De La Fonteyne, A. G. Oomen, P. Krystek, W. H. De Jong, H. Van Loveren, and M. V. Park. 2016. Identification of the appropriate dose metric for pulmonary inflammation of silver nanoparticles in an inhalation toxicity study. Nanotoxicology 10:63–73.
Bremmer, H. J., L. C. H. Pruˇıd Homme De Lodder, and J. G.
M. Van Engelen 2006a. Cosmetics Fact Sheet to assess the risk for the consumer. Updated version for ConsExpo 4; RIVM report 320104001/2006.
Bremmer, H. J., L. C. H. Pruˇıd Homme De Lodder, and J. G.
M. Van Engelen 2006b. General Fact Sheet – Limiting conditions and reliability, ventilation, room size, body sur- face area. Updated version for ConsExpo 4;RIVM report 320104002/2006. http://www.rivm.nl/en/Documents_and_ publications/Scientific/Reports/2006/augustus/General_ fact_sheet_Limiting_conditions_and_reliability_ventila tion_room_size_body_surface_area_Updated_version_ for_ConsExpo_4?sp%257C%255Bequals%255D% 257Ccml2bXE9ZmFsc2U7c2VhcmNoYmFzZTOONig5M DtyaXZtcT1mYWxzZTs%257C%255Bequals%255D% 257C&pagenr%257C%255Bequals%255D%257C4690 (accessed Febraury 20, 2016).
Carneiro, H. M. F., and F. Barbosa Jr. 2016. Gold nanopar- ticles: A critical review of therapeutic applications and toxicological aspects. Journal Toxicogical Environment Health B 19:129–48. doi:10.1080/10937404.2016.1168762.
CDC (Centers for Disease Control and Prevention). 2010. NIOSH pocket guide to chemical hazards: Zinc oxide. http://www.cdc.gov/niosh/npg/npgd0675.html (accessed Febraury 20, 2016).
Chang, Y. N., M. Y. Zhang, L. Xia, J. Zhang, and G. M. Xing. 2012. The toxic effects and mechanisms of CuO and ZnO nanoparticles. Materials 5:2850–71. doi:10.3390/ma5122850. Chatterjee, N., J. Yang, H. M. Kim, E. Jo, P. J. Kim, K. Choi, and J. Choi. 2014. Potential toxicity of differential functio- nalized multiwalled carbon nanotubes (MWCNT) in human cell line (BEAS2B) and Caenorhabditis elegans..
Journal of Toxicology and Environmental Health. Part A
77:1399–408. doi:10.1080/15287394.2014.951756.
Cho, W. S., R. Duffin, C. A. Poland, S. E. M. Howie, W. MacNee, M. Bradley, I. L. Megson, and K. Donaldson. 2010. Metal oxide nanoparticles induce unique inflamma- tory footprints in the lung: Important implications for nanoparticle testing. Environ Health Persp 118:1699–706. doi:10.1289/ehp.1002201.
Cho, W. S., B. C. Kang, J. K. Lee, J. Jeong, J. H. Che, and S. H. Seok. 2013. Comparative absorption, distribution, and excretion of titanium dioxide and zinc oxide nanoparticles after repeated oral administration. Particle and Fibre Toxicology 10:9. doi:10.1186/1743-8977-10-9.
Choi, J., H. Kim, P. Kim, E. Jo, H. M. Kim, M. Y. Lee, S. M.
Jin, and K. Park. 2015. Toxicity of zinc oxide nanoparticles in rats treated by two different routes: Single intravenous injection and single oral administration. Journal Toxicogical Environment Health A 78:226–43. doi:10.1080/15287394.2014.949949.
Choi, S. J., and J. H. Choy. 2014. Biokinetics of zinc oxide nanoparticles: Toxicokinetics, biological fates, and protein interaction. International Journal Nanomed 9 (2):261–69.
CIR (Cosmetic ingredient review). 2012. CIR Precedents, Aerosols. http://www.cirsafety.org/sites/default/files/aero so092012rep_0.pdf (accessed Febraury 20 2016).
Clayton, G. D., and F. E. Clayton. 1981–1982. Patty’s indus- trial hygiene and toxicology. Toxicology, 3rd ed. New York: John Wiley Sons: 2A, 2B, 2C:2040.
Conner, M. W., W. H. Flood, A. E. Rogers, and M. O. Amdur. 1988. Lung injury in guinea pigs caused by multi- ple exposures to ultrafine zinc oxide: Changes in pulmon- ary lavage fluid. Journal of Toxicology and Environmental Health 25:57–69. doi:10.1080/15287398809531188.
Cross, S. E., B. Innes, M. S. Roberts, T. Tsuzuki, T. A. Robertson, and P. McCormick. 2007. Human skin pene- tration of sunscreen nanoparticles: In-vitro assessment of a novel micronized zinc oxide formulation. Skin Pharmacology and Physiology 20:148–54. doi:10.1159/ 000098701.
CTFA (Cosmetic, Toiletry, and Fragrance Association). 2005. Calculation of margin of safety. Adult and baby exposures. Washington, DC: Cosmetic, Toiletry and Fragrance Assoc. Demir, E., A. Creus, and R. Marcos. 2014. Genotoxicity and DNA repair processes of zinc oxide nanoparticles. Journal
of Toxicology and Environmental Health. Part A 77:1292– 303. doi:10.1080/15287394.2014.935540.
Deng, X., Q. Luan, W. Chen, Y. Wang, M. Wu, H. Zhang, and Z. Jiao. 2009. Nanosized zinc oxide particles induce neural stem cell apoptosis. Nanotechnology 20:115101. doi:10.1088/0957-4484/20/11/115101.
Djurisic, A. B., and Y. H. Leung. 2006. Optical properties of ZnO nanostructures. Small 2:944–61. doi:10.1002/ smll.200600134.
Dufour, E. K., T. Kumaravel, G. J. Nohynek, D. Kirkland, and
H. Toutain. 2006. Clastogenicity, photo-clastogenicity or pseudo-photo-clastogenicity: Genotoxic effects of zinc oxide in the dark, in pre-irradiated or simultaneously irradiated Chinese hamster ovary cells. Mutation Research 607:215–24. doi:10.1016/j.mrgentox.2006.04.015.
Durand, L., N. Habran, V. Henschel, and K. Amighi. 2009. In vitro evaluation of the cutaneous penetration of sprayable sunscreen emulsions with high concentrations of UV fil- ters. International Journal of Cosmetic Science 31:279–92. doi:10.1111/j.1468-2494.2009.00498.x.
Dussert, A. S., E. Gooris, and J. Hemmerle. 1997. Characterization of the mineral content of a physical sunscreen emulsion and its distribution onto human stra- tum corneum. International Journal of Cosmetic Science 19:119–29. doi:10.1111/j.1467-2494.1997.tb00175.x.
ECB (European Chemicals Bureau). 2003. Technical guidance documents in support of The Commission Directive 93/ 67/EEC on risk assessment for new notified substances, the Commission Regulation (EC) 1488/94 on risk assessment for existing substances, and Directive 98/8/EC of the European Parliament and of the Council concerning the placing of biocidal products on the market. http://publica tions.jrc.ec.europa.eu/repository/bitstream/JRC23785/EUR
%2020418%20EN-1.pdf (accessed Febraury 20, 2016).
ECB (European Chemicals Bureau). 2004. European Union Risk Assessment Report. Zinc oxide. http://echa.europa.eu/ documents /10162/cc20582a-d359-4 722-8cb6- 42f1736dc820 (accessed Febraury 20, 2016).
Esmaeillou, M., M. Moharamnejad, R. Hsankhani, A. A. Tehrani, and H. Maadi. 2013. Toxicity of ZnO nanoparti- cles in healthy adult mice. Environmental Toxicology and Pharmacology 35:67–71. doi:10.1016/j.etap.2012.11.003.
Fan, Z., and J. G. Lu. 2005. Zinc oxide nanostructures: Synthesis and properties. Journal of Nanoscience and Nanotechnology 5:1561–73. doi:10.1166/jnn.2005.182.
Filipe, P., J. N. Silva, R. Silva, J. L. Cirne De Castro, M. Marques-Gomes, L. C. Alves, R. Santus, and T. Pinheiro. 2009. Stratum corneum is an effective barrier to TiO2 and ZnO nanoparticle percutaneous absorption. Skin Pharmacology and Physiology 22:266–75. doi:10.1159/ 000235554.
Frazzini, V., E. Rockabrand, E. Mocchegiani, and S. L. Sensi. 2006. Oxidative stress and brain aging: Is zinc the link? Biogerontology 7:307–14. doi:10.1007/s10522-006-9045-7.
Friberg, L., G. F. Nordberg, E. Kessler, and V. B. Vouk. 1986. Handbook of the toxicology of metals, Vol. II, 2nd ed. Oxford, England: Elsevier Science Publishers B.V. 671.
Gamer, A. O., E. Leibold, and B. Van Ravenzwaay. 2006. The in vitro absorption of microfine zinc oxide and titanium dioxide through porcine skin. Toxicology in Vitro 20:301– 07. doi:10.1016/j.tiv.2005.08.008.
Gao, L., S. T. Yang, S. Li, Y. Meng, H. Wang, and H. Lei. 2013. Acute toxicity of zinc oxide nanoparticles to the rat
olfactory system after intranasal instillation. Journal of Applied Toxicology 33:1079–88. doi:10.1002/jat.2842.
George, S., S. Pokhrel, T. Xia, B. Gilbert, Z. Ji, M. Schowalter,
A. Rosenauer, R. Damoiseaux, K. A. Bradley, L. Madler, and A. E. Nel. 2010. Use of a rapid cytotoxicity screening approach to engineer a safer zinc oxide nanoparticle through iron doping. ACS Nano 4:15–29. doi:10.1021/ nn901503q.
Gerloff, K., C. Albrecht, A. W. Boots, I. Förster, and R. P. F. Schins. 2009. Cytotoxicity and oxidative DNA damage by nanoparticles in human intestinal caco-2 cells. Nanotoxicology 3:355–64. doi:10.3109/17435390903276933. Goncalves, D. M., and D. Girard. 2014. Zinc oxide nanopar- ticles delay human neutrophil apoptosis by a de novo protein synthesis-dependent and reactive oxygen species- independent mechanism. Toxicology in Vitro 28:926–31.
doi:10.1016/j.tiv.2014.03.002.
Gulson, B., M. McCall, M. Korsch, L. Gomez, P. Casey, Y. Oytam, A. Taylor, M. McCulloch, J. Trotter, L. Kinsley, and G. Greenoak. 2010. Small amounts of zinc from zinc oxide particles in sunscreens applied outdoors are absorbed through human skin. Toxicological Sciences 118:140–49. doi:10.1093/toxsci/kfq243.
Hackenberg, S., and N. Kleinsasser. 2012. Dermal toxicity of ZnO nanoparticles: A worrying feature of sunscreen? Nanomedicine 7:461–63. doi:10.2217/nnm.12.23.
Hackenberg, S., A. Scherzed, A. Technau, M. Kessler, K. Froelich, C. Ginzkey, C. Koehler, M. Burghartz, R. Hagen, and N. Kleinsasser. 2011. Cytotoxic, genotoxic and pro-inflammatory effects of zinc oxide nanoparticles in human nasal mucosa cells in vitro. Toxicology in Vitro 25:657–63. doi:10.1016/j.tiv.2011.01.003.
Hallmans, G. 1977. Treatment of burns with zinc-tape. A study of local absorption of zinc in humans. Scandinavian Journal of Plastic and Reconstructive Surgery 11:155–61. doi:10.3109/02844317709025512.
Han, C., M. Q. Yang, B. Weng, and Y. J. Xu. 2014. Improving the photocatalytic activity and anti-photocorrosion of semiconductor ZnO by coupling with versatile carbon. Physical Chemistry Chemical Physics 16:16891–903. doi:10.1039/C4CP02189D.
Hanley, C., J. Layne, A. Punnoose, K. Reddy, I. Coombs, A. Coombs, K. Feris, and D. Wingett. 2008. Preferential kill- ing of cancer cells and activated human T cells using ZnO nanoparticles. Nanotechnology 19:295103. doi:10.1088/ 0957-4484/19/29/295103.
Huang, C. C., R. S. Aronstam, D. R. Chen, and Y. W. Huang. 2010. Oxidative stress, calcium homeostasis, and altered gene expression in human lung epithelial cells exposed to ZnO nanoparticles. Toxicology in Vitro 24:45–55. doi:10.1016/j.tiv.2009.09.007.
Hynek, J., V. Kalousek, R. Zouzelka, P. Bezdicka, P. Dzik, J. Rathousky, J. Demel, and K. Lang. 2013. High photocata- lytic activity of transparent films composed of ZnO nanosheets. Langmuir 30:380–86. doi:10.1021/la404017q.
ISO/TR13014. 2012. Nanotechnologies-guidance on physic- chemical characterization of engineered nanoscale
materials for toxicologic assessment. International Organization of Standard, Geneva, Switzerland. https:// www.iso.org/obp/ui/#iso:std:iso:tr:13014:ed-1:v1:en (accessed Febraury 20 2016).
Jang, J. Y., S. N. Jo, S. Kim, S. J. Kim, and H. K. Cheong. 2007. Korean exposure factors handbook. Seoul, Korea: Ministry of Environment.
Jeng, H. A., and J. Swanson. 2006. Toxicity of metal oxide nanoparticles in mammalian cells. Journal Enviro- nment Sciences Health A 49:2699–700. doi:10.1080/ 10934520600966177.
Kang, M., C. H. Lim, and J. H. Han. 2013. Comparison of toxicity and deposition of nano-sized carbon black aerosol prepared with or without dispersing sonication. Toxicogical Researcher 29:121–27. doi:10.5487/ TR.2013.29.2.121.
Kapur, S., B. Bhussry, S. Rao, and E. Harmuth-Hoene. 1974. Percutaneous uptake of zinc in rabbit skin. Proceedings of the Society for Experimental Biology and Medicine 145:932– 37. doi:10.3181/00379727-145-37927.
KCII (The Foundation of Korea Cosmetic Industry Institute). 2012. Survey on the concentration of ingredient in domestic cosmetic products. Osan, Korea.
Kermanizadeh, A., I. Gosens, L. MacCalman, H. Johnston, P.
H. Danielsen, N. R. Jacobsen, A. G. Lenz, T. Fernandes, R.
P. Schins, F. R. Cassee, H. Wallin, W. Kreyling, T. Stoeger,
S. Loft, P. Møller, L. Tran, and V. Stone. 2016. A multi- laboratory toxicological assessment of a panel of 10 engi- neered nanomaterials to human health–ENPRA project- The highlights, limitations, and current and future chal- lenges. Journal Toxicogical Environment Health B 19:1–28. doi:10.1080/10937404.2015.1126210.
Ketcheson, M. R., G. P. Barron, and D. H. Cox. 1969. Relationship of maternal dietary zinc during gestation and lactation to development and zinc, iron and copper content of the postnatal rat. The Journal of Nutrition 98:303–11.
Kim, Y. H., K. A. Kwak, T. S. Kim, J. H. Seok, H. S. Roh, J. K.
Lee, J. Jeong, E. H. Meang, J. S. Hong, Y. S. Lee, and J. S. Kang. 2015. Retinopathy induced by zinc oxide nanopar- ticles in rats assessed by micro-computed tomography and histopathology. Toxicogical Researcher 31:157–63. doi:10.5487/TR.2015.31.2.157.
Kocbek, P., K. Teskac, M. E. Kreft, and J. Kristl. 2010. Toxicological aspects of long-term treatment of keratino- cytes with ZnO and TiO2 nanoparticles. Small 6:1908–17. doi:10.1002/smll.201000032.
Kozik, M. B., G. Gramza, and M. Pietrzak. 1981. Neurosecretion of the hypothalamo-hypophyseal system after intragastric administration of zinc oxide. Folia Histochemistry Cytochem (Krakow) 19:115–22.
Kuo, T. R., C. L. Wu, C. T. Hsu, W. Lo, S. J. Chiang, S. J. Lin,
C. Y. Dong, and C. C. Chen. 2009. Chemical enhancer induced changes in the mechanisms of transdermal deliv- ery of zinc oxide nanoparticles. Biomaterials 30:3002–08. doi:10.1016/j.biomaterials.2009.02.003.
Kwon, J. Y., P. Koedrith, and Y. R. Seo. 2014. Current investigations into the genotoxicity of zinc oxide and silica nanoparticles in mammalian models in vitro and in vivo: Carcinogenic/genotoxic potential, relevant mechanisms and biomarkers, artifacts, and limitations. International Journal Nanomed 9 (Suppl 2):271–86.
Landsiedel, R., L. Ma-Hock, T. Hofmann, M. Wiemann, V. Strauss, S. Treumann, W. Wohlleben, S. Groters, K. Wiench, and B. Van Ravenzwaay. 2014. Application of short-term inhalation studies to assess the inhalation toxi- city of nanomaterials. Particle and Fibre Toxicology 11:16. doi:10.1186/1743-8977-11-16.
Landsiedel, R., L. Ma-Hock, B. Van Ravenzwaay, M. Schulz,
K. Wiench, S. Champ, S. Schulte, W. Wohlleben, and F. Oesch. 2010. Gene toxicity studies on titanium dioxide and zinc oxide nanomaterials used for UV-protection in cos- metic formulations. Nanotoxicology 4:364–81. doi:10.3109/ 17435390.2010.506694.
Lansdown, A. B. 1991. Interspecies variations in response to topical application of selected zinc compounds. Food and Chemical Toxicology 29:57–64. doi:10.1016/0278-6915(91) 90063-D.
Lansdown, A. B., and A. Taylor. 1997. Zinc and titanium oxides: Promising UV-absorbers but what influence do they have on the intact skin? International Journal of Cosmetic Science 19:167–72. doi:10.1111/j.1467-2494.1997.tb00180.x.
Lee, Y.-G., J. Jeong, J. Raftis, and W. –. S. Cho. 2015. Determination of adsorption affinity of nanoparticles for interleukin-8 secreted from A549 cells by in vitro cell-free and cell-based assays. Journal of Toxicology and Environmental Health. Part A 78:185–95. doi:10.1080/ 15287394.2014.955158.
Leiter, U., and C. Garbe. 2008. Epidemiology of melanoma and nonmelanoma skin cancer–the role of sunlight. Advances in Experimental Medicine and Biology 624:89– 103.
Leite-Silva, V. R., M. L. Lamer, W. Y. Sanchez, D. C. Liu, W.
H. Sanchez, I. Morrow, D. Martin, H. D. T. Silva, T. W. Prow, J. E. Grice, and M. S. Roberts. 2013. The effect of formulation on the penetration of coated and uncoated zinc oxide nanoparticles into the viable epidermis of human skin in vivo. European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics 84:297–308. doi:10.1016/j. ejpb.2013.01.020.
Leitzmann, M., M. Stampfer, K. Wu, G. Colditz, W. Willett, and E. Giovannucci. 2003. Zinc supplement use and risk of prostate cancer. Journal of the National Cancer Institute 95:1004–07. doi:10.1093/jnci/95.13.1004.
Lewis, R. J. S. 2000. Sax’s Dangerous Properties of Industrial Materials, 10th ed. New York, NY: Wiley-Interscience, Wiley & Sons, Inc.
Li, C. H., C. C. Shen, Y. W. Cheng, S. H. Huang, C. C. Wu, C.
C. Kao, J. W. Liao, and J. J. Kang. 2012. Organ biodistribu- tion, clearance, and genotoxicity of orally administered zinc oxide nanoparticles in mice. Nanotoxicology 6:746– 56. doi:10.3109/17435390.2011.620717.
Lim, C. H., J. H. Han, H. W. Cho, and M. Kang. 2014. Studies on the toxicity and distribution of indium compounds according to particle size in Sprague-Dawley rats. Toxicogical Researcher 30:55–63. doi:10.5487/ TR.2014.30.1.055.
Lin, L. L., J. E. Grice, M. K. Butler, A. V. Zvyagin, W. Becker,
T. A. Robertson, H. P. Soyer, M. S. Roberts, and T. W. Prow. 2011. Time-correlated single photon counting for simultaneous monitoring of zinc oxide nanoparticles and NAD(P)H in intact and barrier-disrupted volunteer skin. Pharmaceutical Research 28:2920–30. doi:10.1007/s11095- 011-0515-5.
Liu, J., X. Feng, L. Wei, L. Chen, B. Song, and L. Shao. 2016. The toxicology of ion-shedding zinc oxide nanoparticles. Critical Reviews in Toxicology 46:348–84. doi:10.3109/ 10408444.2015.1137864.
Llobet, J. M., J. L. Domingo, M. T. Colomina, E. Mayayo, and
J. Corbella. 1988. Subchronic oral toxicity of zinc in rats. Bulletin Environment Contamination Toxicogical 41:36–43. doi:10.1007/BF01689056.
Lu, P. J., W. L. Cheng, S. C. Huang, Y. P. Chen, H. K. Chou, and H. F. Cheng. 2015. Characterizing titanium dioxide and zinc oxide nanoparticles in sunscreen spray. International Journal Cosmetic Sciences 37:620–26. doi:10.1111/ics.12239.
Ma, H., L. K. Wallis, S. Diamond, S. Li, J. Canas-Carrell, and
A. Parra. 2014. Impact of solar UV radiation on toxicity of ZnO nanoparticles through photocatalytic reactive oxygen species (ROS) generation and photo-induced dissolution. Environmental Pollution 193:165–72. doi:10.1016/j. envpol.2014.06.027.
Marrs, T. C., H. F. Colgrave, J. A. Edginton, R. F. Brown, and
N. L. Cross. 1988. The repeated dose toxicity of a zinc oxide/hexachloroethane smoke. Archives of Toxicology 62:123–32. doi:10.1007/BF00570130.
Meyer, K., P. Rajanahalli, M. Ahamed, J. J. Rowe, and Y. Hong. 2011. ZnO nanoparticles induce apoptosis in human dermal fibroblasts via p53 and p38 pathways. Toxicology in Vitro 25:1721–26. doi:10.1016/j. tiv.2011.08.011.
MFDS (The Ministry of Food and Drug Safety). 2013. Guideline for risk assessment of cosmetic products. http://www.mfds.go.kr/index.do?mid=689&seq= 7116&cmd=v (accessed Febraury 20, 2016).
MFDS (The Ministry of Food and Drug Safety). 2014. Regulations on safety standards of cosmetics. MFDS;notice
199. http://www.mfds.go.kr/index.do?x=0&searchkey=title: contents&mid=1013&searchword=%C8%AD%C0%E5% C7%B0%20%BE%C8%C0%FC%B1%E2%C1%D8%20% B5%EE%BF%A1%20%B0%FC%C7%D1%20%B1%D4% C1%A4&y=0&division=&pageNo=1&seq=8669&cmd=v (accessed Febraury 20, 2016).
Mitchnick, M. A., D. Fairhurst, and S. R. Pinnell. 1999. Microfine zinc oxide (Z-cote) as a photostable UVA/UVB sunblock agent. Journal of the American Academy of Dermatology 40:85–90. doi:10.1016/S0190-9622(99)70532-3.
Muller, K. H., J. Kulkarni, M. Motskin, A. Goode, P. Winship, J. N. Skepper, M. P. Ryan, and A. E. Porter. 2010. pH-dependent toxicity of high aspect ratio ZnO nanowires in macrophages due to intracellular dissolution. ACS Nano 4:6767–79. doi:10.1021/nn101192z.
Nair, S., A. Sasidharan, V. V. Divya Rani, D. Menon, S. Nair,
K. Manzoor, and S. Raina. 2009. Role of size scale of ZnO nanoparticles and microparticles on toxicity toward bac- teria and osteoblast cancer cells. Journal of Materials Science. Materials in Medicine 20 (Suppl. 1):S235–S241. doi:10.1007/s10856-008-3548-5.
Nations, S., M. Long, M. Wages, J. Canas, J. D. Maul, C. Theodorakis, and G. P. Cobb. 2011b. Effects of ZnO nano- materials on Xenopus laevis growth and development. Ecotoxicology and Environmental Safety 74:203–10. doi:10.1016/j.ecoenv.2010.07.018.
Nations, S., M. Wages, J. E. Canas, J. Maul, C. Theodorakis, and G. P. Cobb. 2011a. Acute effects of Fe2O3, TiO2, ZnO and CuO nanomaterials on Xenopus laevis.. Chemosphere 83:1053–61. doi:10.1016/j.chemosphere.2011.01.061.
Nel, A. E., L. Mädler, D. Velegol, T. Xia, E. M. Hoek, P. Somasundaran, F. Klaessig, V. Castranova, and M. Thompson. 2009. Understanding biophysicochemical interactions at the nano–bio interface. Nature Mater 8:543–57. doi:10.1038/nmat2442.
Newman, M. D., M. Stotland, and J. I. Ellis. 2009. The safety of nanosized particles in titanium dioxide- and zinc oxide- based sunscreens. Journal of the American Academy of Dermatology 61:685–92. doi:10.1016/j.jaad.2009.02.051.
Nohynek, G. J., and E. K. Dufour. 2012. Nano-sized cosmetic formulations or solid nanoparticles in sunscreens: A risk to human health? Archives of Toxicology 86:1063–75. doi:10.1007/s00204-012-0831-5.
Osman, I. F., A. Baumgartner, E. Cemeli, J. N. Fletcher, and
D. Anderson. 2010. Genotoxicity and cytotoxicity of zinc oxide and titanium dioxide in Hep-2 cells. Nanomedicine 5:1193–203. doi:10.2217/nnm.10.52.
Osmond, M. J., and M. J. McCall. 2010. Zinc oxide nanopar- ticles in modern sunscreens: An analysis of potential expo- sure and hazard. Nanotoxicology 4:15–41. doi:10.3109/ 17435390903502028.
Osmond-McLeod, M., Y. Oytam, J. K. Kirby, L. Gomez- Fernandez, B. Baxter, and M. J. McCall. 2014. Dermal absorption and short-term biological impact in hairless mice from sunscreens containing zinc oxide nano- or larger particles. Nanotoxicology 8 (S1):72–84. doi:10.3109/ 17435390.2013.855832.
Paek, H. J., Y. J. Lee, H. E. Chung, N. H. Yoo, J. A. Lee, M. K.
Kim, J. K. Lee, J. Jeong, and S. J. Choi. 2013. Modulation of the pharmacokinetics of zinc oxide nanoparticles and their fates in vivo. Nanoscale 5:11416–27. doi:10.1039/c3nr02140h. Pal, N., and B. Pal. 1987. Zinc feeding and conception in the rats. International Journal for Vitamin and Nutrition
Research 57:437–40.
Pan, X., J. E. Redding, P. A. Wiley, L. Wen, J. S. McConnell, and B. Zhang. 2010. Mutagenicity evaluation of metal
oxide nanoparticles by the bacterial reverse mutation assay. Chemosphere 79:113–16. doi:10.1016/j. chemosphere.2009.12.056.
Pinnell, S., D. Fairhurst, R. Gillies, M. Mitchnick, and N. Kollias. 2000. Microfine zinc oxide is a superior sunscreen ingredient to microfine titanium dioxide. Dermatologic Surgery 26:309–14. doi:10.1046/j.1524-4725.2000.99237.x.
Pirot, F., J. Millet, Y. N. Kalia, and P. Humbert. 1996. In vitro study of percutaneous absorption, cutaneous bioavailabil- ity and bioequivalence of zinc and copper from five topical formulations. Skin Pharmacology 9:259–69. doi:10.1159/ 000211423.
Popov, A. P., M. Y. Kirillin, A. V. Priezzhev, J. Lademann, J. Hast, and R. Myllylä. 2005a. Optical sensing of titanium dioxide nanoparticles within horny layer of human skin and their protecting effect against solar UV radiation. SPIE Proceedings 5702:113–22.
Popov, A. P., A. V. Priezzhev, J. Lademann, and R. Myllylä. 2005b. TiO2 nanoparticles as an effective UV-B radiation skin-protective compound in sunscreens. Journal Physical D 38:2564–70. doi:10.1088/0022-3727/38/15/006.
Roberts, J. R., W. McKinney, H. Kan, K. Krajnak, D. G. Frazer, T. A. Thomas, S. Waugh, A. Kenyon, R. I. MacCuspie, V. A. Hackley, and V. Castranova. 2013. Pulmonary and cardiovascular responses of rats to inhala- tion of silver nanoparticles. Journal of Toxicology and Environmental Health. Part A 76:651–68. doi:10.1080/ 15287394.2013.792024.
Rothe, H., R. Fautz, E. Gerber, L. Neumann, K. Rettinger, W. Schuh, and C. Gronewold. 2011. Special aspects of cos- metic spray safety evaluations: Principles on inhalation risk assessment. Toxicology Letters 205:97–104. doi:10.1016/j. toxlet.2011.05.1038.
Sahu, D., G. M. Kannan, and R. Vijayaraghavan. 2014. Size- dependent effect of zinc oxide on toxicity and inflamma- tory potential of human monocytes. Journal of Toxicology and Environmental Health. Part A 77:177–91. doi:10.1080/ 15287394.2013.853224.
Samanta, K., and B. Pal. 1986. Zinc feeding and fertility of male rats. International Journal for Vitamin and Nutrition Research 56:105–08.
Saptarshi, S. R., A. Duschl, and A. L. Lopata. 2015. Biological reactivity of zinc oxide nanoparticles with mammalian test systems: An overview. Nanomedicine 10:2075–92. doi:10.2217/nnm.15.44.
Sayes, C. M., K. L. Reed, and D. B. Warheit. 2007. Assessing toxicity of fine and nanoparticles: Comparing in vitro mea- surements to in vivo pulmonary toxicity profiles. Toxicological Sciences 97:163–80. doi:10.1093/toxsci/kfm018. SCCNFP (Scientific Committee on Cosmetic Products and Non-Food Products). 2003. Opinion concerning zinc oxide. SCCNFP/0649/03 1-31. http://ec.europa.eu/health/ ph_risk/committees/sccp/documents/out222_en.pdf
(accessed Febraury 20, 2016).
SCCS (Scientific Committee on Consumer Safety). 2012a. The SCCS’s notes of guidance for the testing of cosmetic substances and their safety evaluation 8th revision http://
ec.europa.eu/health/scientific_committees/consumer_ safety/docs/sccs_s_006.pdf (accessed Febraury 20, 2016).
SCCS (Scientific Committee on Consumer Safety). 2012b. Opinion on zinc oxide (nano form) Colipa S76. http://ec. europa.eu/health/scientific_committees/consumer_safety/ docs/sccs_o_103.pdf (accessed Febraury 20, 2016).
Scott, D., S. M. Galloway, R. R. Marshall, M. Ishidate, D. Brusick, J. Ashby, and B.C. Myhr. 1991. Genotoxicity under extreme culture conditions, report from ICPEMC task group9. Mutation Research 257:147–204.
Schiffer, R. B., F. W. Sunderman, R. B. J. Baggs, and J. A. Moynihan. 1991. The effects of exposure to dietary nickel and zinc upon humoral and cellular immunity in SJL mice. Journal of Neuroimmunology 34:229–39. doi:10.1016/0165- 5728(91)90134-S.
Schlicker, S. A., and D. H. Cox. 1968. Maternal dietary zinc, and development and zinc, iron, and copper content of the rat fetus. The Journal of Nutrition 95:287–94.
Seok, S. H., W. S. Cho, J. S. Park, Y. Na, A. Jang, H. Kim, Y.
Cho, T. Kim, J. R. You, S. Ko, B. C. Kang, J. K. Lee, J.
Jeong, and J. H. Che. 2013. Rat pancreatitis produced by 13-week administration of zinc oxide nanoparticles: Biopersistence of nanoparticles and possible solutions. Journal of Applied Toxicology 33:1089–96. doi:10.1002/ jat.2862.
Sharma, V., R. K. Shukla, N. Saxena, D. Parmar, M. Das, and
A. Dhawan. 2009. DNA damaging potential of zinc oxide nanoparticles in human epidermal cells. Toxicology Letters 185:211–18. doi:10.1016/j.toxlet.2009.01.008.
Sharma, V., P. Singh, A. K. Pandey, and A. Dhawan. 2012. Induction of oxidative stress, DNA damage and apoptosis in mouse liver after sub-acute oral exposure to zinc oxide nanoparticles. Mutation Research 745:84–91. doi:10.1016/j. mrgentox.2011.12.009.
Sheline, C. T., M. M. Behrens, and D. W. Choi. 2000. Zinc- induced cortical neuronal death: Contribution of energy failure attributable to loss of NAD(+) and inhibition of glycolysis. The Journal of Neuroscience 20:3139–46.
Shi, L. E., Z. H. Li, W. Zheng, Y. F. Zhao, Y. F. Jin, and Z. X. Tang. 2014. Synthesis, antibacterial activity, antibacterial mechanism and food applications of ZnO nanoparticles: A review. Food Additives & Contaminants. Part A, Chemistry, Analysis, Control, Exposure & Risk Assessment 31:173–86. doi:10.1080/19440049.2013.865147.
Shim, K. H., K. H. Jeong, S. O. Bae, M. O. Kang, E. H. Maeng,
C. S. Choi, Y. R. Kim, J. Hulme, E. K. Lee, M. K. Kim, and
S. S. An. 2014. Assessment of ZnO and SiO2 nanoparticle permeability through and toxicity to the blood-brain bar- rier using Evans blue and TEM. International Journal of Nanomedicine 9 (2):225–33.
Shrivastava, R., S. Raza, A. Yadav, P. Kushwaha, and S. J. Floram. 2014. Effects of sub-acute exposure to TiO2, ZnO and Al2O3 nanoparticles on oxidative stress and histolo- gical changes in mouse liver and brain. Drug and Chemical Toxicology 37:336–47. doi:10.3109/01480545.2013.866134.
Siddiquey, I. A., T. Furusawa, M. Sato, N. M. Bahadur, M. M. Alam, and N. Suzuki. 2012. Sonochemical synthesis,
photocatalytic activity and optical properties of silica coated ZnO nanoparticles. Ultrasonic Sonochem 19:750– 55. doi:10.1016/j.ultsonch.2011.12.011.
Silva, R. M., C. Teesy, L. Franzi, A. Weir, P. Westerhoff, J. E. Evans, and K. E. Pinkerton. 2013. Biological response to nano-scale titanium dioxide (TiO2): Role of particle dose, shape, and retention. Journal of Toxicology and Environmental Health. Part A 76:953–72. doi:10.1080/ 15287394.2013.826567.
Singh, G., P. K. Babele, A. Kumar, A. Srivastava, R. P. Sinha, and M. B. Tyagi. 2014. Synthesis of ZnO nanoparticles using the cell extract of the cyanobacterium, Anabaena strain L31 and its conjugation with UV-B absorbing compound shi- norine. Journal of Photochemistry and Photobiology. B 138:55–62. doi:10.1016/j.jphotobiol.2014.04.030.
Singh, S., and H. S. Nalwa. 2007. Nanotechnology and health safety-toxicity and risk assessments of nanostructured materials on human health. Journal Nanoscience Nanotechnology 7:3048–70. doi:10.1166/jnn.2007.922.
Smijs, T. G., and S. Pavel. 2011. Titanium dioxide and zinc oxide nanoparticles in sunscreens: Focus on their safety and effectiveness. Nanotechnology, Science and Applications 13:95–112. doi:10.2147/NSA.S19419.
Smith, B. L., and P. P. Embling. 1993. Sequential changes in the development of the pancreatic lesion of zinc toxicosis in sheep. Veterinary Pathology 30:242–47. doi:10.1177/ 030098589303000304.
Song, W., J. Zhang, J. Guo, J. Zhang, F. Ding, L. Li, and Z. Sun. 2010. Role of the dissolved zinc ion and reactive oxygen species in cytotoxicity of ZnO nanoparticles. Toxicology Letters 199:389–97. doi:10.1016/j.toxlet.2010.10.003.
Sruthi, S., and P. V. Mohanan. 2016. Engineered zinc oxide nanoparticles; biological interactions at the organ level. Current Medicinal Chemistry 23:4057–68. doi:10.2174/ 0929867323666160607224628.
Stern, S. T., and S. E. McNeil. 2008. Nanotechnology safety concerns revisited. Toxicological Sciences 101:4–21. doi:10.1093/toxsci/kfm169.
Straube, E. F., N. H. Schuster, and A. J. Sinclair. 1980. Zinc toxicity in the ferret. Journal of Comparative Pathology 90:355–61. doi:10.1016/0021-9975(80)90003-1.
Sturniolo, G. C., M. C. Montino, L. Rossetto, A. Martin, R. D’Inca, A. D’Odorico, and R. Naccarato. 1991. Inhibition of gastric acid secretion reduces zinc absorption in man. Journal of the American College of Nutrition 10:372–75. doi:10.1080/07315724.1991.10718165.
U.S. EPA (U.S. Enviromental Protection Agency). 2005a. Toxicological review of zinc and compounds; EPA/635/ R-05/002:1-71. http://www.epa.gov/iris/toxreviews/0426tr. pdf (accessed Febraury 20, 2016).
U.S. EPA (U.S. Enviromental Protection Agency). 2005b. Zinc and Compounds (CASRN 7440-66-6) [online]. Cited December 22 2012. http://www.epa.gov/iris/subst/ 0426.htm (accessed Febraury 20, 2016).
Vandebriel, R. J., and W. H. De Jong. 2012. A review of mam- malian toxicity of ZnO nanoparticles. Nanotechnology, Science and Applications 5:61–71. doi:10.2147/NSA.S23932.
Wahab, R., N. K. Kaushik, A. K. Verma, A. Mishra, I. H. Hwang, Y. B. Yang, H. S. Shin, and Y. S. Kim. 2011. Fabrication and growth mechanism of ZnO nanostructures and their cytotoxic effect on human brain tumor U87, cervical cancer HeLa, and normal HEK cells. Journal of Biological Inorganic Chemistry 16:431–42. doi:10.1007/ s00775-010-0740-0.
Wahie, S., J. J. Lloyd, and P. M. Farr. 2007. Sunscreen ingre- dients and labelling: A survey of products available in the UK. Clinical and Experimental Dermatology 32:359–64. doi:10.1111/ced.2007.32.issue-4.
Walters, M., and F. J. C. Roe. 1965. A study of the effects of zinc and tin administered orally to mice over a prolonged period. Food Cosmetic Toxicogical FJ 3:271–76. doi:10.1016/S0015-6264(65)80084-0.
Wang, B., W. Feng, M. Wang, T. Wang, Y. Gu, M. Zhu, H. Ouyang, J. Shi, F. Zhang, and Y. Zhao. 2008. Acute tox- icological impact of nano-and submicro-scaled zinc oxide powder on healthy adult mice. Journal of Nanoparticle Research 10:263–76. doi:10.1007/s11051-007-9245-3.
Wang, B., W. Y. Feng, T. C. Wang, G. Jia, M. Wang, J. W. Shi, F. Zhang, Y. L. Zhao, and Z. F. Chai. 2006. Acute toxicity of nano- and micro-scale zinc powder in healthy adult mice. Toxicology Letters 161:115–23. doi:10.1016/j. toxlet.2005.08.007.
Wang, B., Y. Y. Zhang, Z. W. Mao, D. H. Yu, and C. Y. Gao. 2014b. Toxicity of ZnO nanoparticles to macrophages due to cell uptake and intracellular release of zinc ions. Journal of Nanoscience and Nanotechnology 14:5688–96. doi:10.1166/jnn.2014.8876.
Wang, J., X. Deng, F. Zhang, D. Chen, and W. Ding. 2014a. ZnO nanoparticle-induced oxidative stress triggers apop- tosis by activating JNK signaling pathway in cultured pri- mary astrocytes. Nanoscale Research Letters 9:117. doi:10.1186/1556-276X-9-117.
Wang, J., Z. Wang, B. Huang, Y. Ma, Y. Liu, X. Qin, X. Zhang, and Y. Dai. 2012. Oxygen vacancy induced band- gap narrowing and enhanced visible light photocatalytic activity of ZnO. ACS Applied Materials & Interfaces 4:4024–30. doi:10.1021/am300835p.
Wang, L., L. Wang, W. Ding, and F. Zhang. 2010. Acute toxicity of ferric oxide and zinc oxide nanoparticles in rats. Journal of Nanoscience and Nanotechnology 10:8617– 24. doi:10.1166/jnn.2010.2483.
Wang, M. M., Y. C. Wang, X. N. Wang, Y. Liu, H. Zhang, J.
W. Zhang, Q. Huang, S. P. Chen, T. K. Hei, L. J. Wu, and
A. Xu. 2015. Mutagenicity of ZnO nanoparticles in mam- malian cells: Role of physicochemical transformations under the aging process. Nanotoxicology 13:1–11.
Warheit, D. B., C. M. Sayes, and K. L. Reed. 2009. Nanoscale and fine zinc oxide particles: Can in vitro assays accurately forecast
lung hazards following inhalation exposures? Environmental Science & Technology 43:7939–45. doi:10.1021/es901453p.
WHO (World Health Organization). 2001. Environmental health criteria 221; zinc. Geneva, Switzerland: International Programme on Chemical Safety, WHO. http://whqlibdoc. who.int/ehc/who_ehc_221.pdf (accessed Febraury 20, 2016). Win-Shwe, T. T., and H. Fujimaki. 2011. Nanoparticles and neurotoxicity. International Journal of Molecular Sciences
12:6267–80. doi:10.3390/ijms12096267.
Xia, T., M. Kovochich, M. Liong, L. Madler, B. Gilbert, H. Shi, J. I. Yeh, J. I. Zink, and A. E. Nel. 2008. Comparison of the mechanism of toxicity of zinc oxide and cerium oxide nanoparticles based on dissolution and oxidative stress properties. ACS Nano 2:2121–34. doi:10.1021/nn800511k. Yadav, A., V. Prasad, A. Kathe, S. Raj, D. Yadav, C. Sundaramoorthy, and N. Vigneshwaran. 2006. Functional fin- ishing in cotton fabrics using zinc oxide nanoparticles. Bulletin Materials Sciences 29:641–45. doi:10.1007/s12034-006-0017-y.
Yazdi, A. S., G. Guarda, N. Riteau, S. K. Drexler, A. Tardivel,
I. Couillin, and J. Tschopp. 2010. Nanoparticles activate the NLR pyrin domain containing 3 (Nlrp3) inflamma- some and cause pulmonary inflammation through release
of IL-1α and IL-1β. Proceedings National Academic Sciences 107:19449–54. doi:10.1073/pnas.1008155107.
Yin, H., P. S. Casey, M. J. McCall, and M. Fenech. 2010. Effects of surface chemistry on cytotoxicity, genotoxicity, and the generation of reactive oxygen species induced by ZnO nano- particles. Langmuir 26:15399–408. doi:10.1021/la101033n.
Yoshida, R., D. Kitamura, and S. Maenosono. 2009. Mutagenicity of water-soluble ZnO nanoparticles in Ames test. The Journal of Toxicological Sciences 34:119– 22. doi:10.2131/jts.34.119.
Zeng, X., J. Yang, L. Shi, L. Li, and M. Gao. 2014. Synthesis of multi-shelled ZnO hollow microspheres and their improved photocatalytic activity. Nanoscale Research Letters 9:468.
Zheng, Y., C. Chen, Y. Zhan, X. Lin, Q. Zheng, K. Wei, J. Zhu, and Y. Zhu. 2007. Luminescence and photocatalytic activity of ZnO nanocrystals: Correlation between struc- ture and property. Inorganic Chemistry 46:6675–82. doi:10.1021/ic062394m.
Zvyagin, A. V., X. Zhao, A. Gierden, W. Sanchez, J. A. Ross, and M. S. Roberts. 2008. Imaging of zinc oxide nanoparticle penetration in human skin in vitro and in vivo. Journal of Biomedical Optics 13:064031. doi:10.1117/1.3041492.