Yara İyileşmesi

Yara İyileşmesinin Optimum Desteği: Yeni Görüşler Baron JM ^a· Glatz M. ^b· Proksch E. ^c

Dermatoloji 2020;236:593–600

ÖZET

Küçük yaralanmayı takiben yara iyileşmesinin nihai amacı, orijinal cilde mümkün olduğunca yakın işlevselliğe ve görsel görünüme sahip bir doku rejenerasyonu oluşturmaktır. Vücudun herhangi bir yaraya fizyolojik tepkisi geleneksel olarak üç farklı adımla karakterize edilir: iltihaplanma, çoğalma ve yeniden şekillenme.
Yeni görüşler, yarada hem zaman hem de mekanda üç fazın örtüştüğünü (hatta paralel olarak gerçekleştiğini) ileri sürmektedir, bu da daha fazla komplikasyon olmadan hızlı onarım ve yara kapanmasını sağlamak için her aşamayı aynı anda hedefleyen bir klinik yaklaşım gerektirir. Dekspantenol gibi üç fazın her birinde aktivite sergileyen bileşenler, küçük yara bakımı ve yara izi yönetimi bağlamında değerlidir.

Tedavi ve içerik seçimine ek olarak, küçük yaraların tedavisini optimize etmek için kullanılabilecek daha geniş klinik en iyi uygulamaları ve kendi kendine bakım seçeneklerini göz önünde bulundurmak da önemlidir. Bir hastanın benzersiz gereksinimleri ve tercihlerini hesaba katan bireyselleştirilmiş bir yaklaşım, etkili yara iyileşmesinin sağlanmasında kritik öneme sahiptir.

Yara İyileşme Sürecine Giriş:

Deride yüzeysel hasar, çeşitli nedenlerle sıklıkla meydana gelir. Yaralanmayı takiben cilt bariyerinin iyileştiği ve kapandığı yara iyileşmesi süreci, geleneksel olarak üç ardışık aşamada meydana geldiği şeklinde tanımlanır: inflamasyon, proliferasyon ve yeniden şekillenme [ 1 , 2 ].

Yara iyileşmesinin ilk aşaması olan iltihaplanma, ilk hemostazı takip eder ve vücudu istilacı patojenlere karşı savunmaya ve ölü dokuyu uzaklaştırmaya yardımcı olan doğuştan gelen bağışıklık sisteminin işe alınması için gereklidir [ 1 , 3 ].

Proliferasyon aşamasında, yara yüzeyi yeniden epitelizasyon, kollajen sentezi, hücre dışı matris (ECM) oluşumu ve damar ağının restorasyonu yoluyla iyileşir [ 1 ,3 ].

Üçüncü ve son yeniden şekillenme aşamasında, rejeneratif süreçler aşağı regüle edilir ve bağ dokusunun yeniden düzenlenmesi ve kontraktil yanıtın başlaması ile değiştirilir [ 1 , 3 ].

Önceki yıllarda, bu aşamalar genellikle ardışık olarak gerçekleşen üç farklı adım olarak görülüyordu; ancak, daha yeni içgörüler bu geleneksel düşüncenin modasının geçtiğini gösteriyor. Bunun yerine, yara iyileşmesi, yarada hem zaman hem de mekanda üç fazın örtüştüğü (ve hatta paralel olarak meydana geldiği) cilt yaralanmasından hemen sonra başlayan karmaşık bir mekanizma yoluyla ilerler [ 1 , 3 ].

Üst üste gelen bu üç aşamadan oluşan vücudun yara iyileşmesine fizyolojik tepkisi, daha fazla hasarı veya enfeksiyonu önlemek için yaranın mümkün olduğunca çabuk kapanmasını sağlar [ 1 ].

Bu fizyolojik süreçlerin bozulması, iyileşme bozukluğu, yara kapanmasının başarısızlığı veya gecikmesi, kronik yaralar ve ardından aşırı skar dokusu, hipertrofik skarlar veya keloidler ile karmaşık yaraların oluşumuna neden olabilir [ 1 , 3 ].

Hipertrofik skarlar genellikle kabarıktır, kırmızı veya pembe renklidir ve bazen kaşıntılıdır [ 4 ], yüzeysel yaralanmayı takiben memeli doku onarımının son noktasında gözlemlenebilen daha önemsiz ince çizgili skarların aksine [ 5 ].]. Keloidler, yara izleri bitişik sağlıklı dokuyu istila ettiğinde oluşur ve nadiren zamanla geriler [ 6 ].

Keloidlerin oluşumu, hastanın ırkı, genetik yatkınlığı ve yaralanmanın yeri gibi çeşitli faktörlerden etkilenen karmaşık ve tam olarak anlaşılamamış bir süreçtir [ 7 ]. Önemli fiziksel bozulmanın yanı sıra, yara iyileşme sürecindeki bu tür bozulmaların sonuçları, hastaların yaşam kalitesi üzerinde ağır bir yük oluşturabilir ve sıklıkla hafife alınan önemli bir psikolojik etki yaratabilir [ 8 ].

Vücudun cilt yaralanmasına doğal tepkisi, nihai amacı makul bir zaman dilimi içinde orijinal cilde mümkün olduğunca yakın işlevsellik ve görsel görünüme sahip bir doku rejenerasyonu oluşturmak için yarayı çözmek olan klinik müdahale ile desteklenebilir [ 9 ] .

“İzsiz” bir yaranın oluşumu kök hücrelerin katılımını gerektirdiğinden, bu amaca ulaşmak pratikte çok zor olabilir ve sadece yüzeysel epidermal yaralanma durumlarında mümkündür [ 10 ]. Buna karşılık, dermisin ve dermal kan damarlarının önemli kısımlarını içeren yaralar, boyut ve vücut bölgesine bağlı olarak, tipik olarak estetik açıdan hoş olmayan bir yara izi ile iyileşir [ 5 ].

Yara iyileşmesini desteklemek için klinik uygulama önemli ölçüde değişir [ 11 ]. Her yara farklı olduğu için, gözlemlenen yaranın tipine bağlı olarak yönetim stratejileri vaka bazında uyarlanmalıdır [ 12 ]. Örneğin, bazı yaralar enfeksiyon riski ile ilişkilendirilirken diğerleri değildir (örneğin, steril bir ortamda planlanmış küçük bir tıbbi prosedür sırasında indüklenenler) [ 11 ].]. Ancak, bu ayrım her zaman klinik pratiğe yansımamaktadır.

Yaraların tedavisi için az sayıda kılavuz mevcut olduğundan, tedavi ve bakımlarında önemli farklılıklar gözlenmektedir. 3.000’den fazla hastayla yapılan bir Birleşik Krallık toplum araştırmasında, kanıta dayalı uygulamaların yetersiz kullanımına ve sağlam klinik kanıtlarla desteklenmeyen uygulamaların aşırı kullanımına atfedilen karmaşık yaraların bakımında önemli farklılıklar gözlemlendi; Bu bulguların ışığında yazarlar, güçlü bir bilimsel temele sahip yara iyileştirme stratejilerine yatırım yapma ihtiyacının altını çizdi ve bunun tersine, çok az kanıtla desteklenen veya hiç kanıt olmadan desteklenenleri önceliksiz bıraktı [ 13 ].].

Ek olarak, akut yaralar için mevcut olan çok sayıda tedavi seçeneği, sağlık profesyonelleri ve hastaların kendileri de dahil olmak üzere yara bakımına dahil olan bireylerin sayısının yanı sıra yönetim stratejilerindeki bu netlik eksikliğine de katkıda bulunabilir [ 11 ].

Bu makalenin genel amacı, yara iyileşme sürecine ilişkin en son görüşlere genel bir bakış sağlamak ve bu görüşlerin klinik uygulamaya nasıl etkili bir şekilde dönüştürülebileceğini tartışmaktır. Ayrıca, yara iyileşmesi sonuçlarını iyileştirmek için çeşitli stratejiler mevcuttur, bu makale öncelikle küçük yaraların tedavisini optimize etmenin bir yolu olarak iyi çalışılmış pantotenik asit analoğu dekspantenol’e odaklanmaktadır.

Yaraları İyileşmesini Yönetmek İçin Yeni Görüşler

Eşzamanlı olarak meydana gelen yara iyileşmesinin üç fazını içeren karmaşık etkileşimi yansıtmak için, yara yönetimine yönelik yaklaşımlar, her bir fazın farklı yönlerini aynı anda hedeflemelidir. Dolayısıyla bu strateji şunları içermelidir:

Enfeksiyondan korunma.
Serbest radikallerden korunma.
Enflamasyonun modülasyonu.
Hücre çoğalmasının desteklenmesi ve göçün hızlandırılması.

Enfeksiyondan Korunma

Bir yara steril bir ortamda indüklenmedikçe (ameliyat sırasında olduğu gibi), birkaç ekzojen faktöre bağlı olarak bir miktar yara enfeksiyonu riski vardır. Bunlar, bir bireyin genel sağlık durumunu, bağışıklık yeterliliğini etkileyen altta yatan bir durumdan muzdarip olup olmadıklarını, yarayı çevreleyen alanda doku canlılığını, tedaviye veya sağlık hizmetlerine erişim süresini ve yara bölgesini kontamine eden bakteri türleri ve miktarlarını içerir. [ 14 ].

Cildin kendi mikrobiyomu ve antimikrobiyal lipidleri ve peptitleri, iyileşen dokuyu hastalığa neden olan mikroorganizmalardan koruyabilir ve yara iyileşme sürecini hızlandırabilirken [ 15 , 16 ], yara enfeksiyonu doku hasarına ve yarayı daha da geciktirebilen bağışıklık tepkisinin bozulmasına yol açar. iyileştirme [9 ].

Kendi ürettiği hücre dışı polimerik bir madde ile kaplanan ve bu madde tarafından korunan, yüzeye yapışan bir bakteri grubu olarak tanımlanan bir biyofilm, antimikrobiyal ajanlara karşı azaltılmış duyarlılığın yanı sıra vücudun kendi bağışıklık tepkisini gösterir [ 17 ].

Bakterilere maruz kalan yaralı dokuda 8 saat içinde biyofilmler oluşabilir ve derinlere yerleşmiş ve tedavisi zor yara enfeksiyonlarıyla ilişkilendirilebilir [ 17 , 18 ]. Biyofilm oluşumu, yara bölgesine nötrofil erişimini bloke ederek bağışıklık tepkisini bozar, yeniden epitelizasyonu geciktirir ve granülasyon dokusunun gelişimini engeller [ 17 ].

Bu bireysel mekanizmalar toplu olarak yara iyileşme sürecinde önemli gecikmelere neden olur.

Serbest Radikallerden Koruma

Reaktif oksijen türleri (ROS) cilt yaralanmasından sonra üretilir ve yara iyileşme sürecinde yara enfeksiyonunu önlemeye veya en aza indirmeye yardımcı olan geniş aktivite sergiler [ 19 ]. ROS, yara bölgesinde gerekli olan hem bağışıklık hücreleri hem de lenfoid olmayan hücreler için ikincil haberciler olarak hareket edebilir, etkili doku onarımını kolaylaştırır, anjiyogenezi düzenler ve patojen kolonizasyonunu önleyebilir [ 19 ].

Ancak aşırı ROS salınımı, sağlıklı epitel hücrelerine zarar verebilir ve yara onarımını engelleyebilir [ 19 , 20 ]. Bu nedenle, sağlıklı doku üzerinde zararlı bir etki göstermeden etkili koruma sağlamak için yara iyileşme süreci boyunca ROS seviyelerinin dikkatli bir şekilde düzenlenmesi önemlidir.

Enflamasyonun Modülasyonu

Denge, yara iyileşmesinin inflamatuar fazı bağlamında da önemlidir. Enflamasyon, vücudun bağışıklık sisteminin doğal bir tepkisidir ve iyileşme sürecini başlatmada önemli bir ilk adımdır [ 21 ]. Örneğin, hem proinflamatuar hem de antiinflamatuar özelliklere sahip bir sitokin olan interlökin (IL)-6’nın, IL-6’da eksik olan nakavt farelerde bozulmuş lökosit sergileyerek yara iyileşme sürecinde kritik bir rol oynadığı gösterilmiştir. infiltrasyon, yeniden epitelizasyon, anjiyogenez ve kollajen birikimi ve dolayısıyla epidermal bariyer onarımını azaltır [ 22 , 23 ].

Yara iyileşmesi, yara içindeki yerel mikro çevreye göre ayarlanması gereken inflamasyonun aktivasyonu ve inhibisyonu arasındaki karmaşık ve hassas bir dengeyi içerir.21 ]. Enflamasyon, yara izinin boyutuyla yakından bağlantılı olduğundan, dikkatli bir modülasyon gerektirir [ 21 ]. Skar oluşumu, dermisin ve intradermal kan damarlarının önemli kısımlarının derin yaralanmasına normal bir fizyolojik yanıt olmasına rağmen, kronik inflamasyon, aşırı ve dengesiz hücre proliferasyonu ve kollajen birikimi ile sonuçlanır, bu da kontrolsüz skar dokusu oluşumuna yol açabilir [ 1 , 21 , 24 , 25 ]. Bu hassas dengenin korunması bu nedenle başarılı yara iyileşmesinde büyük önem taşır.

Deri yaralanmasını takiben, trombositler açığa çıkan kollajen ve ECM’nin diğer elementleri ile karşılaşır ve pıhtılaşma faktörlerinin, temel büyüme faktörlerinin ve trombosit kaynaklı büyüme faktörü (PDGF) ve dönüştürücü büyüme faktörü beta (TGF-β) gibi sitokinlerin salınımını tetikler. 26 , 27 ]. Bu büyüme faktörleri, çoğalma, göç ve farklılaşma dahil olmak üzere hücresel fonksiyonların kilit düzenleyicileridir.

Hemostazın ardından nötrofiller yara bölgesine sızar ve yabancı maddeleri, potansiyel patojenleri ve hasarlı dokuyu uzaklaştırmak için fagositozu başlatır. Bu inflamatuar fazın bir parçası olarak, makrofajlar ayrıca fagositozu sürdürmek ve ayrıca daha fazla PDGF ve TGF-β salmak için işe alınır [ 27 ].

Kollajen ve fibronektin gibi ECM’nin birkaç anahtar bileşeninin üretimi, TGF-β’nın spesifik bir izoformu olan PDGF ve TGF-β1’in aktivitesi yoluyla teşvik edilir [ ₂₈] . Tersine, doku büyümesi ve döngüsü sırasında fibroblastlardan, makrofajlardan ve nötrofillerden salınan enzimler olan matris metalloproteinazlar (MMP’ler), kollajen yıkımını teşvik eder [ 28 ], MMP3’ün yara kontraksiyonundaki rolü yoluyla yaranın yeniden epitelizasyonu için gerekli olması muhtemeldir [ 28 ]. 29 ]. TGF-β ₁ , MMP’lerin sentezini inhibe ederken, epidermal büyüme faktörü, makrofajlar ve trombositler tarafından salındığında MMP sekresyonunu uyarır [ 28 ].]. Bu bileşenlerin etkin modülasyonu, iyileşme süreci inflamasyondan proliferasyona ve yeniden şekillenmeye geçtiğinde kritik öneme sahiptir.

Yükselmiş TGF-β ₁ ile yara iyileşme bozukluğu ve hipertrofik skar oluşumu arasındaki ilişkiler iyi bilinmektedir. Kronik, iyileşmeyen yaralarda [ 30 , 31 ] TGF-β ₁ sinyalleme kaybı gözlenmiştir ve hipertrofik skar dokusunun yanı sıra bundan ekstrakte edilen fibroblastların, TGF-β ₁ mRNA ve protein ürettiği gösterilmiştir. normal deriden türetilen fibroblastlar [ 32 ].

_{Yüksek TGF-β 1} ekspresyonunun yanı sıra , hipertrofik türevli fibroblastlar, normal deri ile karşılaştırıldığında TGF-β reseptörlerinin uzun süreli ekspresyonunu sergiler [ 32 ]. _{TGF-β 1’in} uyarıcı etkileriECM bileşenlerinin ekspresyonu üzerindeki etkisi ve bunun fibroblastlarda MMP’lerin ekspresyonu üzerindeki inhibitör etkileri, yara bölgelerinde aşırı kollajen liflerinin birikmesine ve ardından hipertrofik skarların oluşmasına yol açar [ 28 ].

Hücre Proliferasyonunun ve Göçünün Desteklenmesi

Enflamasyon düzeldikçe ve enfeksiyon riski azaldıkça, yara iyileşmesi, yara kapanmasını, bariyer onarımını ve damar ağının restorasyonunu başlatmak için proliferasyona geçer [ 3 ]. Fibroblastlar ve keratinositler dahil olmak üzere yara iyileşmesi ve yeniden epitelizasyonla ilgili farklı hücre tiplerinin artan proliferasyonu ve göçü, yara iyileşmesinin verimli bir şekilde gerçekleşmesini sağlar [ 3 , 21 ].

Keratinositler, ECM’nin bazal membranını yeniden inşa etmek için yapısal proteinler salgılarken, fibroblastlar yarayı kapatan ve yara ilerledikçe hücre yapışması, göçü, büyümesi ve farklılaşması için yapısal bir platform sağlayan granülasyon dokusunun oluşumunda merkezi bir rol oynar. onarımın son aşamaları [ 3 ].

Yara Kapanmadan Önce Yara Yönetimi

Enfeksiyondan Korunma

Yara enfeksiyonu riskinin olduğu durumlarda, küçük yaraların tedavisinde antiseptik ile temizlik ve dezenfeksiyon önemli bir ilk adımdır [ 11 ]; bu, yaralanma anından sonra mümkün olan en kısa sürede tamamlanmalı ve enfeksiyon riski azalana kadar devam etmelidir. Bununla birlikte, bazı antiseptikler sağlıklı dokuya zarar verebileceğinden, sadece yaranın enfeksiyon kapma riski altında olduğu durumlarda kullanılmalıdır [ 33 ].

Hafif bir antiseptiğin doğru konsantrasyonda epidermal keratinosit proliferasyonunu destekleyen bileşikler içeren müstahzarlarla birlikte kullanılması, bu etkilerin dengelenmesine ve sağlıklı dokunun korunmasına yardımcı olabilir. D-pantotenik asidin bir öncüsü ve alkol analoğu olan dekspantenol, cilt bariyerinin yenilenmesine yardımcı olabilir [ 34 ]] hastalığa neden olan mikroorganizmaların dermise ve deri altı dokuya ulaşmasını önlemek için.

Serbest Radikallerden Koruma

Vücudun enfeksiyonla savaşan serbest radikalleri tolere etmesi ve aynı zamanda kendisini zararlı etkilerinden koruması gerekir. Dekspantenol, ROS üretimini azaltarak ve doku hasarını en aza indirerek bu sürece yardımcı olabilir. Bir in vitro deney, hem pantenol hem de pantotenik asidin, insan derisi fibroblastlarında nikotinamid adenin dinükleotit fosfata bağlı ROS üretimini inhibe ettiğini bulmuştur [ 35 ].

Pantenol iki enantiyomer halinde gelir, D ve L [ 36 ]. Yalnızca D-pantenol (deksantenol) biyolojik olarak aktiftir; bununla birlikte, her iki form da nemlendirici özelliklere sahiptir [ 36]. Pantenol veya pantotenik asit tedavisinden sonra sitoprotektif, anti-inflamatuar protein HO1’in (bir HMOX-1 ürünü) yukarı regülasyonu da bildirilmiştir ve fonksiyonel bir analiz, ROS oluşumunda tedavi sonrası bir azalma olduğunu göstermiştir [ 35 ].

Bununla birlikte, in vivo olarak dekspantenolün ROS üzerindeki etkisini gösteren veriler şu anda eksiktir ve dekspantenol, pantenol ve pantotenik asit doğrudan karşılaştırılmamıştır, bu nedenle bu aktivite hakkında daha kesin sonuçlar çıkarmak için daha fazla araştırma yapılması gerekmektedir.

Enflamasyonun Modülasyonu

Enflamasyonun yara iyileşme süreci boyunca dikkatli bir şekilde düzenlenmesi gerektiğinden, vücudun kendi modülatör süreçlerini destekleyen bileşikler yara iyileştirici preparatlarda değerlidir. Dekspantenol, hem pro-inflamatuvar hem de anti-inflamatuar genlerin ekspresyonunu değiştirebilir, böylece yaralanma sonrası inflamasyonu düzenlediği için vücudun doğal tepkisini destekleyebilirler. Hem in vivo hem de in vitro çalışmalardan elde edilen gen ekspresyon verileri, dekspantenol veya kalsiyum pantotenat ile tedavinin, proinflamatuar sitokinler IL-6 [ 37 ] ve IL-1a [ 38 ] ve HO-1 [ 35 ]. IL-6 nakavt modellerinden elde edilen veriler, IL-6’nın yara iyileşmesinde önemli bir rol oynadığını göstermiştir.22 ] ve dekspantenol ile tedavi edilen insan derisi biyopsilerinde IL-6’nın yukarı regülasyonu bu kritik rolü daha da doğrulamaktadır [ 37 ].

MMP3 proteini yeniden epitelizasyon ve fibroblast alımı, yara kontraksiyonu/anjiyogenezinin başlatılması ve yara iyileşmesinin inflamatuar ve proliferatif aşamalarının örtüşmesi bağlamında MMP3 geninin artan ekspresyonu özellikle ilgi çekicidir. makrofajlarda inflamatuar mediatörlerin aşağı regülasyonu [ 39 , 40 ]. Deri yaralanmasından sonra, MMP3 seviyeleri düşer [ 41 ], ancak bu etki, in vitro olarak gösterilen dekspantenol içeren merhem ile topikal tedavi ile önlenebilir [ 38 ].].

Dekspantenol bu nedenle yara iyileşmesinin inflamatuar fazının modülasyonuna katkıda bulunabilir. Bununla birlikte, dekspantenol kullanımıyla ilişkili karmaşık gen ekspresyon modellerini tam olarak aydınlatmak için daha fazla in vivo çalışmalara ihtiyaç vardır.

Hücre Proliferasyonunun Desteklenmesi

Dexpanthenol, yara iyileşmesi ve yeniden epitelizasyonla ilgili hücrelerin çoğalmasını başlatarak vücudun yaralanmaya karşı doğal tepkisini destekler [ 42 ]. Travma geçirmiş cilt yapılarına %0,1 dekspantenol içeren bir ortamın eklenmesi, histolojik olarak değerlendirildiğinde 1 hafta içinde epidermal hücrelerin rejenerasyonuna ve yeni hücresel katmanların oluşumuna yol açmıştır [ 43 ]. Yalnızca ortam kontrolünde, çok katmanlı eşdeğerin yapısında daha fazla düşüş gözlemlendi, bu da yapay bir cilt yapı modelinde dekspantenolün yara iyileşmesinin proliferasyon aşamasını destekleyebileceğini gösteriyor [ 43 ].

Schmitt ve ark. [ 44 ], standart lezyonlar sıralı olmayan fraksiyonel ultrapulse CO ile indüklendi.₂ lazer, keratinize olmayan mukoza zarının tam kalınlıkta in vitro modelinde. Diğer çalışmalardan farklı olarak, dekspantenol içeren topikal merhemin etkisini net bir şekilde ayırt etmek için, dekspantenol ve diğer çoğalma arttırıcı katkı maddeleri kültür ortamından çıkarıldı [ 44 ].

Dekspantenol ile tedavi edilen grupta, histolojik olarak değerlendirildiğinde, tedavi edilmeyen kontrollere kıyasla yara kapanması daha iyi olmuştur [ 44 ]. Mikrodizi ve gerçek zamanlı qRT-PCR analizi, CXCL10 , müsin protein ailesi genleri ve bir retinoid asit reseptörüne yanıt veren gen (RARRES1) [ 44 ] gibi yara iyileşmesi ile ilişkili genlerin >1.5 kat yukarı regüle edilmiş ekspresyonunu gösterdi.

Pantotenik-eksik ortam içinde insan keratinositlerinin kültürlenmesi, proliferasyonlarını bastırdı ve bir kontrol ortamına kıyasla keratinosit büyüme faktörü mRNA’sının ekspresyonunu azalttı [ 45 ]. Bu, pantotenik asidin keratinosit büyüme faktörünün sentezini ve keratinositlerin proliferasyonunu destekleyebileceğini düşündürmektedir [ 45 ].

Ayrıca, kalsiyum pantotenat, in vitro deri modelleri kullanılarak gösterildiği gibi insan dermal fibroblastlarının proliferasyonunu ve migrasyonunu arttırır [ 35 ]. İnsan dermal fibroblast çalışmalarının bir parçası olarak, dekspantenol ayrıca proliferasyonu aktive ederek, göç hızını artırarak ve hücre içi protein sentezini uyararak yara iyileşmesi üzerinde olumlu bir etki göstermiştir [ 35 , 46 ].].

Dermal fibroblastların ve keratinositlerin proliferasyonu, yara iyileşmesinin önemli bir bileşenidir, inflamatuar sürece yanıt verir ve cilt bariyerinin bütünlüğünü geri kazandırır [ 47 ]. Lazerle oluşturulan lezyonların çapının ölçülmesi ve görünümlerinin görsel olarak değerlendirilmesi, petrol jölesi ile karşılaştırıldığında 1, 2 ve 5. günlerde dekspantenol içeren bir merhem ile belirgin şekilde iyileştirilmiş yeniden epitelizasyon ve görünüm gösterdi [ 48 ].

Bununla birlikte, bu çalışma körleştirilmemiştir ve in vitro görülen etkileri doğrulamak için daha fazla klinik çalışmaya ihtiyaç vardır. Başka bir çalışmada, günde üç kez dekspantenol gargara veya jel kullanımı, protez kaynaklı lezyonların boyutsal değişimini önemli ölçüde değiştirmedi [ 49 ].]. Bu çalışmada kullanılan formülasyonlar ağız ortamı için optimize edilmemiş olsa da, yine de çelişkili klinik verilerin varlığı vurgulanmıştır.

Dekspantenol içeren preparatlar yara iyileşmesini hızlandırabilir ve transepidermal su kaybını (TEWL) azaltmada ve enfeksiyon riskini en aza indirmede önemli olan yaranın kapanma süresini kısaltabilir [ 42 ].

Yara Kapandıktan Sonra Proaktif Skar Yönetimi

Yara kapatıldıktan sonra skar yönetimi için tıkayıcı silikon bazlı ürünlerin kullanılması önerilir; bu ürünler hidrasyon sağlar ve inflamasyonu azaltarak aşırı kollajen birikimini önler [ 50 ]. Tek gruplu, tek merkezli, açık etiketli bir pilot çalışma, silikon bazlı pantenol içeren formülün, masaj topunun eşzamanlı kullanımıyla hipertrofik yara izlerinin görünümünü iyileştirmedeki etkinliğini değerlendirdi [ 51 ]. 8 haftalık tedaviden sonra hipertrofik skar iyileşmesinin subjektif ve objektif değerlendirmesi, rahatsızlık ve TEWL’de azalmaya ek olarak skar görünümünde ve cilt hidrasyonunda bir iyileşme gösterdi [ 51 ]].

Bununla birlikte, bu çalışmada pantenolün skar yönetimine katkısı kolayca ayırt edilemez. TEWL’nin cilt yaralanmasından önce gözlenen seviyelere geri dönmesini sağlamak için yara kapatıldıktan sonra 1 yıla kadar silikon bazlı bir skar önleyici ürünün kullanılması önerilir [ 50 , 52 ]. Skar yönetimine yönelik bu proaktif yaklaşım, tam gelişmiş hipertrofik skarların veya keloidlerin reaktif tedavisine tercih edilir [ 4 ].

Dekspantenol, lameller lipid hareketliliğini arttırır ve yara iyileşmesinin üç fazı boyunca derinin lipid çift tabakalarındaki akışkanlığı arttırır, bu da taze bir yara izinin hidrasyonuna katkıda bulunabilir [ 42 ]. Eksize edilmiş domuz derisi ile yapılan deneysel bir çalışma, dekspantenol tedavisinin, bir dizi stratum corneum lipidlerinin ve protein segmentlerinin moleküler hareketliliğini arttırdığını ve stratum corneum’un, susuz koşullarda bile, nemli bir derinin özelliklerini benimsemesini sağladığını bildirdi [ 53 ].

Dekspantenolün, hücre dışı lamellerin lipid segmentleri ve stratum corneumdaki korneositlerdeki protein kalıntıları ile etkileşime girdiği ve böylece moleküler akışkanlığı koruyarak (veya artırarak) azaltılmış hidrasyonu telafi ettiği düşünülmektedir [ 53 ].]. Randomize, çift kör, plasebo kontrollü bir çalışma, iki topikal dekspantenol formülasyonunun epidermal bariyer fonksiyonu üzerindeki etkinliğini değerlendirdi [ 34 ].

7 günlük dekspantenol tedavisinden sonra, stratum corneum hidrasyonu önemli ölçüde düzeldi ve TEWL’de önemli bir azalma oldu [ 34 ]. TEWL, yüzeysel bir yara olan cilt bariyeri bozulmasının [ 54 ] bir belirtecidir. Bu çalışma, dekspantenolün yüzeysel, epitelyal yara iyileşmesi üzerindeki olumlu etkisini desteklemekte ve her ikisi de onarım için gerekli olan artan epidermal hiperproliferasyon ve farklılaşma ve artan epidermal lipid sentezine ilişkin ipuçları vermektedir.

Minör yaraların tedavisi için gerekli olmasa da hipertrofik skarların yönetimi için basınç giysileri, topikal kortikosteroid enjeksiyonu, radyasyon, eksizyon ve lazer tedavisi gibi diğer stratejilerin benimsenmesi gerekebilir [ 4 ].

Optimal Yara İyileştirme Desteği için Diğer Önemli Hususlar

Aynı anda yara iyileşmesinin üç aşamasına etki eden tedavileri (veya aslında bileşenleri) seçmeye ek olarak, yara yönetiminde komplikasyon olmadan hızlı cilt iyileşmesini kolaylaştıran en iyi uygulamaları dikkate almak da önemlidir.

Büyüklüğü, şiddeti, yeri ve nedeni ne olursa olsun tüm yaralar, cilt yaralanmasını takiben mümkün olan en kısa sürede tedavi edilmelidir. Erken müdahale, vücudun yaralanmaya karşı doğal tepkisinin hızlı başlamasını destekleyebilir. Ayrıca, bakteriyel enfeksiyonlar hızla biyofilmlere dönüşebilir, bu nedenle klinik müdahalenin hızı buna karşılık gelmelidir [ 55 ].

Tüm yaralar için klinik desteği optimize etme çabasının bir parçası olarak, diyabetli bireyler gibi belirli hasta gruplarına özel önem göstermek önemlidir. Yüksek glikoz seviyeleri, insanlarda ve hayvan modellerinde artan yara enfeksiyonu riski ile ilişkilendirilmiştir [ 56 , 57 ]. Diyabetli kişilerde gözlenen bozulmuş yara iyileşmesi, afferent ve efferent nöropati, vasküler hastalık ve ayak deformiteleri gibi çok sayıda faktörle ilişkilidir [ 58 , 59 ].

Yara dokusu oluşumunun hastalar üzerindeki potansiyel psikolojik etkisi de önemli bir husustur. Sıklıkla önemsizleştirilse de, yara izleri anksiyete ve depresyon, benlik saygısı kaybı, damgalanma ve günlük aktivitelerin aksaması ile ilişkilendirilebilir ve kişinin yaşam kalitesine ağır bir yük bindirebilir [ 50 ]. Bu, hipertrofik skarların ve keloidlerin baş, alt kollar veya alt bacaklar gibi görünür alanlarda bulunduğu senaryolarda özellikle önemlidir [ 8 ].

pH’ın Yara İyileşmesine Etkisi

Son olarak, pH gibi küçük yaraları yönetmek için kullanılan topikal preparatların daha geniş özellikleri de dikkate alınmalıdır. Stratum corneum’da asidik bir pH’ın korunması, epidermal bariyer homeostazının korunması, sitokin sinyalinin düzenlenmesi ve etkili yara iyileşmesi için büyük önem taşır [ 60 , 61 ].

Kronik yaralarda, daha alkali bir pH gözlenir, bu nedenle topikal asidik preparatlar, cilt pH’ını normalleştirerek ve cilt bariyerini eski haline getirerek doğal yara iyileşme sürecini desteklemede değerlidir [ 61 , 62 ]]. Yara iyileşmesi, çeşitli faktörlerden etkilenebilen karmaşık bir süreç olduğundan, topikal bir preparatın pH’ı ve diğer özellikleri, yaranın mikro-ortamını değiştirebilir (yani iyileşmenin hızlanması ve daha fazla enfeksiyonun önlenmesi). Sağlıklı cildin pH’ı, yüzeyinde asidiktir [ 62 ], bu da patojenik bakterilerin büyümesini engelleyerek ve ayrıca proteolitik aktiviteyi azaltarak ve fibroblastların büyümesini teşvik ederek vücudun doğal yara iyileşme sürecini destekler [ 62 ].

Bununla birlikte, yara, cildin daha derin, daha alkali katmanlarının (pH 7.4) açığa çıkmasına neden olarak, etkili bir şekilde büyümek için pH>6’ya ihtiyaç duyan patojenik bakterilerin kolonizasyonunu destekleyen bir mikro ortam yaratır [ 61 , 62 ]]. Bu nedenle, daha düşük pH’lı yara iyileştirici preparatlar, doğal yara iyileşme sürecini destekleyen hedefe yönelik bir yaklaşım sunar [ 62 ].

Çözüm

Yara iyileşmesi sürecine (iltihaplanma, çoğalma ve yeniden şekillenme boyunca) ilişkin yeni araştırmalar, yaralanmadan sonra mümkün olan en kısa sürede, yara kapanmasına ve ötesine kadar devam eden çok sayıda eşzamanlı eylemle, her üç aşamada da müdahalenin önemini vurgulamıştır.

Yara yönetimi hazırlıkları, yara iyileşmesinin üç aşamasını aktif olarak modüle etmelidir ve dekspantenol kullanımı da dahil olmak üzere vücudun doğal süreçlerini destekleyebilecek çeşitli stratejiler mevcuttur. İn vivo ve in vitro veriler, dekspantenolün inflamasyonu modüle ederek, hücre proliferasyonunu destekleyerek ve enfeksiyona ve serbest radikal hasarına karşı koruyarak her üç aşamada da yara iyileşmesine yardımcı olabileceğini düşündürmektedir.

Dexpanthenol, yeniden şekillenme aşamasını destekler ve nemlendirici özellikleri sayesinde yara izinin önlenmesine katkıda bulunur. Yine de, Dekspantenolün etki mekanizmasını tam olarak aydınlatmak ve yara iyileşmesindeki etkinliğini desteklemek için insanlarda yapılan sistematik çalışmalardan elde edilen ek veriler gereklidir. Bir yaranın enfekte olma riski varsa, ideal olarak dekspantenol gibi epidermal keratinosit proliferasyonunu destekleyen bir bileşik ile kombinasyon halinde, yaralanmadan sonra mümkün olan en kısa sürede bir antiseptik kullanılmalıdır; yara enfeksiyonu riskini azaltmak için yara kapanana kadar buna devam edilmelidir. Yaraların yönetimi için mevcut kılavuzlar, yara iyileşmesini artırmak için ek ürünlerin kullanılmasını önermemektedir.

Klinisyenleri, eczacıları ve hastaları bu yeni anlayışlar konusunda eğitmek için güncellenmiş kılavuzlara ihtiyaç duyulabilir. Bir yaranın enfekte olma riski varsa, ideal olarak dekspantenol gibi epidermal keratinosit proliferasyonunu destekleyen bir bileşik ile kombinasyon halinde, yaralanmadan sonra mümkün olan en kısa sürede bir antiseptik kullanılmalıdır; yara enfeksiyonu riskini azaltmak için yara kapanana kadar buna devam edilmelidir.

Yaraların yönetimi için mevcut kılavuzlar, yara iyileşmesini artırmak için ek ürünlerin kullanılmasını önermemektedir. Klinisyenleri, eczacıları ve hastaları bu yeni anlayışlar konusunda eğitmek için güncellenmiş kılavuzlara ihtiyaç duyulabilir. Bir yaranın enfekte olma riski varsa, ideal olarak dekspantenol gibi epidermal keratinosit proliferasyonunu destekleyen bir bileşik ile kombinasyon halinde, yaralanmadan sonra mümkün olan en kısa sürede bir antiseptik kullanılmalıdır; yara enfeksiyonu riskini azaltmak için yara kapanana kadar buna devam edilmelidir. Yaraların yönetimi için mevcut kılavuzlar, yara iyileşmesini artırmak için ek ürünlerin kullanılmasını önermemektedir. Klinisyenleri, eczacıları ve hastaları bu yeni anlayışlar konusunda eğitmek için güncellenmiş kılavuzlara ihtiyaç duyulabilir.

Referanslar

1. Reinke JM, Sorg H. Wound repair and regeneration. Eur Surg Res. 2012;49(1):35–43.

2. Childs DR, Murthy AS. Overview of wound healing and management. Surg Clin North Am. 2017 Feb;97(1):189–207.

3. Landén NX, Li D, Ståhle M. Transition from inflammation to proliferation: a critical step during wound healing. Cell Mol Life Sci. 2016 Oct;73(20):3861–85.

4. Wolfram D, Tzankov A, Pülzl P, Piza-Katzer H. Hypertrophic scars and keloids—a review of their pathophysiology, risk factors, and therapeutic management. Dermatol Surg. 2009 Feb;35(2):171–81.

5. Bayat A, McGrouther DA, Ferguson MW. Skin scarring. BMJ. 2003 Jan;326(7380):88–92.

6. Bran GM, Goessler UR, Hormann K, Riedel F, Sadick H. Keloids: current concepts of pathogenesis (review). Int J Mol Med. 2009 Sep;24(3):283–93.

7. Gauglitz GG, Korting HC, Pavicic T, Ruzicka T, Jeschke MG. Hypertrophic scarring and keloids: pathomechanisms and current and emerging treatment strategies. Mol Med. 2011 Jan-Feb;17(1-2):113–25.

8. Bock O, Schmid-Ott G, Malewski P, Mrowietz U. Quality of life of patients with keloid and hypertrophic scarring. Arch Dermatol Res. 2006 Apr;297(10):433–8.
9. Velnar T, Bailey T, Smrkolj V. The wound healing process: an overview of the cellular and molecular mechanisms. J Int Med Res. 2009 Sep-Oct;37(5):1528–42.

10. Leavitt T, Hu MS, Marshall CD, Barnes LA, Lorenz HP, Longaker MT. Scarless wound healing: finding the right cells and signals. Cell Tissue Res. 2016 Sep;365(3):483–93.

11. Ubbink DT, Brölmann FE, Go PM, Vermeulen H. Evidence-based care of acute wounds: A perspective. Adv Wound Care (New Rochelle). 2015 May;4(5):286–94.

12. Boateng JS, Matthews KH, Stevens HN, Eccleston GM. Wound healing dressings and drug delivery systems: a review. J Pharm Sci. 2008 Aug;97(8):2892–923.

13. Gray TA, Rhodes S, Atkinson RA, Rothwell K, Wilson P, Dumville JC, et al. Opportunities for better value wound care: a multiservice, cross-sectional survey of complex wounds and their care in a UK community population. BMJ Open. 2018 Mar;8(3):e019440.

14. Kingsley A. A proactive approach to wound infection. Nurs Stand. 2001 Apr;15(30):50–4, 56, 58.

15. Linehan JL, Harrison OJ, Han SJ, Byrd AL, Vujkovic-Cvijin I, Villarino AV, et al. Non-classical immunity controls microbiota impact on skin immunity and tissue repair. Cell. 2018 Feb;172(4):784–96.e18.

16. Mangoni ML, McDermott AM, Zasloff M. Antimicrobial peptides and wound healing: biological and therapeutic considerations. Exp Dermatol. 2016 Mar;25(3):167–73.

17. Metcalf DG, Bowler PG. Biofilm delays wound healing: A review of the evidence. Burns Trauma. 2013 Jun;1(1):5–12.

18. Kanno E, Toriyabe S, Zhang L, Imai Y, Tachi M. Biofilm formation on rat skin wounds by Pseudomonas aeruginosa carrying the green fluorescent protein gene. Exp Dermatol. 2010 Feb;19(2):154–6.
19. Dunnill C, Patton T, Brennan J, Barrett J, Dryden M, Cooke J, et al. Reactive oxygen species (ROS) and wound healing: the functional role of ROS and emerging ROS-modulating technologies for augmentation of the healing process. Int Wound J. 2017 Feb;14(1):89–96.

20. Ponugoti B, Xu F, Zhang C, Tian C, Pacios S, Graves DT. FOXO1 promotes wound healing through the up-regulation of TGF-β1 and prevention of oxidative stress. J Cell Biol. 2013 Oct;203(2):327–43.

21. Eming SA, Krieg T, Davidson JM. Inflammation in wound repair: molecular and cellular mechanisms. J Invest Dermatol. 2007 Mar;127(3):514–25.

22. Lin ZQ, Kondo T, Ishida Y, Takayasu T, Mukaida N. Essential involvement of IL-6 in the skin wound-healing process as evidenced by delayed wound healing in IL-6-deficient mice. J Leukoc Biol. 2003 Jun;73(6):713–21.

23. Wang XP, Schunck M, Kallen KJ, Neumann C, Trautwein C, Rose-John S, et al. The interleukin-6 cytokine system regulates epidermal permeability barrier homeostasis. J Invest Dermatol. 2004 Jul;123(1):124–31.

24. Singer AJ, Clark RA. Cutaneous wound healing. N Engl J Med. 1999 Sep;341(10):738–46.

25. Ogawa R. Keloid and hypertrophic scars are the result of chronic inflammation in the reticular dermis. Int J Mol Sci. 2017 Mar;18(3):E606.

26. Slavin J. The role of cytokines in wound healing. J Pathol. 1996 Jan;178(1):5–10.

27. Turksen K. Wound healing: Stem cells repair and restorations, basic and clinical aspects. Hoboken (NJ): Wiley; 2017.
28. Pakyari M, Farrokhi A, Maharlooei MK, Ghahary A. Critical role of transforming growth factor beta in different phases of wound healing. Adv Wound Care (New Rochelle). 2013 Jun;2(5):215–24.

29. Caley MP, Martins VL, O’Toole EA. Metalloproteinases and wound healing. Adv Wound Care (New Rochelle). 2015 Apr;4(4):225–34.

30. Kim BC, Kim HT, Park SH, Cha JS, Yufit T, Kim SJ, et al. Fibroblasts from chronic wounds show altered TGF-beta-signaling and decreased TGF-beta Type II receptor expression. J Cell Physiol. 2003 Jun;195(3):331–6.

31. Pastar I, Stojadinovic O, Krzyzanowska A, Barrientos S, Stuelten C, Zimmerman K, et al. Attenuation of the transforming growth factor beta-signaling pathway in chronic venous ulcers. Mol Med. 2010 Mar;16(3-4):92–101.
32. Wang R, Ghahary A, Shen Q, Scott PG, Roy K, Tredget EE. Hypertrophic scar tissues and fibroblasts produce more transforming growth factor-beta1 mRNA and protein than normal skin and cells. Wound Repair Regen. 2000 Mar-Apr;8(2):128–37.

33. Atiyeh BS, Dibo SA, Hayek SN. Wound cleansing, topical antiseptics and wound healing. Int Wound J. 2009 Dec;6(6):420–30.
34. Gehring W, Gloor M. Effect of topically applied dexpanthenol on epidermal barrier function and stratum corneum hydration. Results of a human in vivo study. Arzneimittelforschung. 2000 Jul;50(7):659–63.

35. Wiederholt T, Heise R, Skazik C, Marquardt Y, Joussen S, Erdmann K, et al. Calcium pantothenate modulates gene expression in proliferating human dermal fibroblasts. Exp Dermatol. 2009 Nov;18(11):969–78.

36. National Center for Advancing Translational Sciences. Dexpanthenol. 2019. Available from: https://drugs.ncats.io/substance/1O6C93RI7Z.
37. Heise R, Skazik C, Marquardt Y, Czaja K, Sebastian K, Kurschat P, et al. Dexpanthenol modulates gene expression in skin wound healing in vivo. Skin Pharmacol Physiol. 2012;25(5):241–8.

38. Marquardt Y, Amann PM, Heise R, Czaja K, Steiner T, Merk HF, et al. Characterization of a novel standardized human three-dimensional skin wound healing model using non-sequential fractional ultrapulsed CO2 laser treatments. Lasers Surg Med. 2015 Mar;47(3):257–65.

39. Pastar I, Stojadinovic O, Yin NC, Ramirez H, Nusbaum AG, Sawaya A, et al. Epithelialization in wound healing: A comprehensive review. Adv Wound Care (New Rochelle). 2014 Jul;3(7):445–64.

40. Krishnaswamy VR, Mintz D, Sagi I. Matrix metalloproteinases: the sculptors of chronic cutaneous wounds. Biochim Biophys Acta Mol Cell Res. 2017 Nov;1864(11 11 Pt B):2220–7.

41. Schmitt L, Huth S, Amann PM, Marquardt Y, Heise R, Fietkau K, et al. Direct biological effects of fractional ultrapulsed CO2 laser irradiation on keratinocytes and fibroblasts in human organotypic full-thickness 3D skin models. Lasers Med Sci. 2018 May;33(4):765–72.

42. Proksch E, de Bony R, Trapp S, Boudon S. Topical use of dexpanthenol: a 70th anniversary article. J Dermatolog Treat. 2017 Dec;28(8):766–73.

43. Weber CM, Muller-Goymann CC. C.C. Usefulness of a 3D skin construct in the detection of regenerative effects after previous SDS damage. J Drug Deliv Sci Technol. 2009;19(5):337–42.

44. Schmitt L, Marquardt Y, Heise R, von Felbert V, Amann PM, Huth L, et al. Novel Human Full-Thickness Three-Dimensional Nonkeratinized Mucous Membrane Model for Pharmacological Studies in Wound Healing. Skin Pharmacol Physiol. 2019;32(5):265–74.

45. Kobayashi D, Kusama M, Onda M, Nakahata N. The effect of pantothenic acid deficiency on keratinocyte proliferation and the synthesis of keratinocyte growth factor and collagen in fibroblasts. J Pharmacol Sci. 2011;115(2):230–4.
46. Weimann BI, Hermann D. Studies on wound healing: effects of calcium D-pantothenate on the migration, proliferation and protein synthesis of human dermal fibroblasts in culture. Int J Vitam Nutr Res. 1999 Mar;69(2):113–9.

47. Wojtowicz AM, Oliveira S, Carlson MW, Zawadzka A, Rousseau CF, Baksh D. The importance of both fibroblasts and keratinocytes in a bilayered living cellular construct used in wound healing. Wound Repair Regen. 2014 Mar-Apr;22(2):246–55.

48. Heise R, Schmitt L, Huth L, Krings L, Kluwig D, Katsoulari KV, et al. Accelerated wound healing with a dexpanthenol-containing ointment after fractional ablative CO2 laser resurfacing of photo-damaged skin in a randomized prospective clinical trial. Cutan Ocul Toxicol. 2019 Sep;38(3):274–8.

49. Bural C, Güven MC, Kayacıoğlu B, Ak G, Bayraktar G, Bilhan H. Effect of Over-the-Counter Topical Agents on Denture-Induced Traumatic Lesions: A Clinical Study. Int J Prosthodont. 2018 Sep/Oct;31(5):481–4.

50. Monstrey S, Middelkoop E, Vranckx JJ, Bassetto F, Ziegler UE, Meaume S, et al. Updated scar management practical guidelines: non-invasive and invasive measures. J Plast Reconstr Aesthet Surg. 2014 Aug;67(8):1017–25.

51. Stettler HK. Peter., Kalentyeva J, Lavrischev P, Alasheev A, Petinati YA. Clinical innovation: treatment with an anti-scar gel and massage ball improves physical parameters of hypertrophic scars. Wounds Int. 2016;7(3):18–23.
52. Suetake T, Sasai S, Zhen YX, Ohi T, Tagami H. Functional analyses of the stratum corneum in scars. Sequential studies after injury and comparison among keloids, hypertrophic scars, and atrophic scars. Arch Dermatol. 1996 Dec;132(12):1453–8.

53. Björklund S, Pham QD, Jensen LB, Knudsen NO, Nielsen LD, Ekelund K, et al. The effects of polar excipients transcutol and dexpanthenol on molecular mobility, permeability, and electrical impedance of the skin barrier. J Colloid Interface Sci. 2016 Oct;479:207–20.

54. Kelleher M, Dunn-Galvin A, Hourihane JO, Murray D, Campbell LE, McLean WH, et al. Skin barrier dysfunction measured by transepidermal water loss at 2 days and 2 months predates and predicts atopic dermatitis at 1 year. J Allergy Clin Immunol. 2015 Apr;135(4):930–5.e1.
55. Edwards R, Harding KG. Bacteria and wound healing. Curr Opin Infect Dis. 2004 Apr;17(2):91–6.

56. Hirsch T, Spielmann M, Zuhaili B, Koehler T, Fossum M, Steinau HU, et al. Enhanced susceptibility to infections in a diabetic wound healing model. BMC Surg. 2008 Feb;8(1):5.

57. Guvener M, Pasaoglu I, Demircin M, Oc M. Perioperative hyperglycemia is a strong correlate of postoperative infection in type II diabetic patients after coronary artery bypass grafting. Endocr J. 2002 Oct;49(5):531–7.

58. Jude EB, Abbott CA, Young MJ, Anderson SG, Douglas JT, Boulton AJ. The potential role of cell adhesion molecules in the pathogenesis of diabetic neuropathy. Diabetologia. 1998 Mar;41(3):330–6.

59. Jeffcoate WJ, Harding KG. Diabetic foot ulcers. Lancet. 2003 May;361(9368):1545–51.

60. Angelova-Fischer I, Fischer TW, Abels C, Zillikens D. Accelerated barrier recovery and enhancement of the barrier integrity and properties by topical application of a pH 4 vs. a pH 5·8 water-in-oil emulsion in aged skin. Br J Dermatol. 2018 Aug;179(2):471–7.

61. Proksch E. pH in nature, humans and skin. J Dermatol. 2018 Sep;45(9):1044–52.

62. Schneider LA, Korber A, Grabbe S, Dissemond J. Influence of pH on wound-healing: a new perspective for wound-therapy? Arch Dermatol Res. 2007 Feb;298(9):413–20.